急性加重期慢性阻塞性肺疾病患者血清ChE、LTB4、BNP水平变化及临床意义

陶晶，谢田刚，栾桂红

(大连市中心医院，辽宁大连116033)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以气流受限不完全可逆、病情呈进行性进展为主要特征的慢性支气管炎和肺气肿类疾病[1,2]。COPD急性加重期(AECOPD)为急性起病过程，主要因细菌或病毒性感染而使患者呼吸系统症状如咳嗽、咳痰、气促或者喘息症状短期内加重，并伴有不同程度发热、黄脓痰等[3]。AECOPD患者病情重，治疗不及时可致呼吸衰竭，严重者可致患者死亡，早期及时诊断并评估病情严重程度，对临床制定针对性治疗方案改善预后有积极意义。胆碱酯酶(ChE)是由肝脏合成后进入血液循环的糖蛋白，临床主要用于评价急性病毒性肝炎、有机磷中毒等疾病[4]；白三烯B4(LTB4)是为中性粒细胞趋化因子，能将中性粒细胞吸引并聚集在气道组织，从而加剧气道炎症[5]；B型脑钠肽(BNP)是由心脏合成并分泌的多肽类物质，是反映心脏受损的重要标志物[6]。关于ChE、LTB4、BNP与COPD发病的关系，目前相关研究尚少。为此本研究探讨三者在不同病情严重程度COPD患者血清水平变化，从而为临床早期诊断AECOPD及制定临床治疗方案提供指导。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年3月～2019年3月本院收治AECOPD患者136例(AECOPD组)，男79例、女57例，年龄46～78(62.91±10.56)岁。纳入标准：①患者有COPD疾病史，入院前因咳嗽、咳痰、气促等加重入院，肺功能测定结合实验室检查证实为AECOPD，符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》(2013年修订版)中AECOPD的诊断标准[7]；②入组前4周内未服用过糖皮质激素者；③患者及家属均知情同意，并在知情同意书上签字。排除标准：①孕产妇、哺乳期女性；②心功能不全患者；③肝、肾功能出现障碍患者；④急慢性炎症反应性疾病者；⑤自身免疫性疾病患者；⑥其他可能影响本研究结果的肺部疾病如肺炎、肺脓肿等；⑦恶性肿瘤患者。同期随机选取COPD缓解期患者(SCOPD组)80例，男46例、女34例，年龄51～77(60.72±11.64)岁；SCOPD诊断标准参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》(2013年修订版)[7]，COPD患者病情稳定时间≥12周，无急性加重，未使用抗生素，也未改变治疗方案，同时也无其他可能影响本研究结果的疾病。同期另选取健康体检者80例(对照组)，男42例、女38例，年龄45～76(60.82±10.79)岁；近1个月内未发生感染性疾病，也无呼吸系统疾病、心脑血管疾病等。以上三组年龄、性别构成差异无统计学意义(P均>0.05)。本研究已获医院伦理委员会审核通过。

1.2 血清ChE、LTB4、BNP水平检测 AECOPD组于入院次日清晨，SCOPD组、对照组于入院或查体当日清晨抽取空腹肘静脉血5 mL，以3 000 r/min离心5min，将获得的上清液置于-80 ℃温度下保存。采用比色法检测血清ChE水平，检测仪器为Gi8200全自动生化分析仪(美国雅培)，检测试剂盒由北京中生生物工程高技术公司提供；酶联免疫吸附法检测血清LTB4水平，检测仪器为全自动酶标仪(THERMO Multiskan MK3型号)，检测试剂盒由美国Cayman公司提供；化学发光法检测血清BNP水平，检测仪器为电化学发光仪(日立公司ELECSYS 2010型号)，试剂盒由美国Architect公司提供。均严格按照试剂盒说明进行上述检测过程。

1.3 肺功能测定 采用Master Screen肺功能仪(德国JAEGER公司提供)测定各组第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)。

2 结果

2.1 三组血清ChE、LTB4、BNP水平 三组血清ChE、LTB4、BNP水平比较，差异有统计学意义(P均<0.05)。与对照组比较，AECOPD组和SCOPD组血清ChE水平降低，LTB4、BNP水平升高；AECOPD组血清ChE水平较SCOPD组降低，LTB4、BNP水平较SCOPD组升高；差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 三组血清ChE、LTB4、BNP水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与SCOPD组比较，#P<0.05。

2.2 三组肺功能指标比较 三组FEV1、FVC、FEV1/FVC水平比较，差异有统计学意义(P均<0.05)。与对照组比较，AECOPD组、SCOPD组FEV1、FVC、FEV1/FVC水平降低；AECOPD组FEV1、FVC、FEV1/FVC水平较SCOPD组降低；差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 三组肺功能指标比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与SCOPD组比较，#P<0.05。

2.3 AECOPD血清ChE、LTB4、BNP与肺功能指标的相关性 经Pearson积矩相关分析，AECOPD血清ChE与FEV1、FVC、FEV1/FVC呈正相关(P均<0.05)，血清LTB4、BNP与FEV1、FVC、FEV1/FVC呈负相关(P均<0.05)。见表3。

表3 AECOPD血清ChE、LTB4、BNP与肺功能指标的相关性

2.4 血清ChE、LTB4、BNP对AECOPD的诊断价值 血清ChE、LTB4、BNP水平检测均对AECOPD具有一定诊断价值，三者联合检测对AECOPD的诊断价值最高，AUC为0.921(95%CI：0.868～0.973)，灵敏度、特异性、准确度分别为0.82、0.89、0.87。见表4。

3 讨论

AECOPD发病急，且一旦发病病情危重，及时迅速诊断并采取有效措施治疗可缓解患者病情严重程度、降低病死率和致残率[8]。目前，AECOPD诊断主要依靠临床表现和患者主诉，血常规检查往往具有滞后性，缺乏灵敏度高、特异性好的早期辅助诊断生化标记物[9]。ChE是在肝脏中合成并以多种同工酶形式存在于人体内的糖蛋白，主要分为乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(PChE)。AChE在胆碱能神经末梢的突触间隙大量存在，其主要作用是水解乙酰胆碱且作用最强；PChE在中枢神经系统白质、血液、肝肾等器官组织中广泛存在，主要作用是水解丁酰胆碱。肝功能障碍时ChE合成受阻，ChE酶活性显著下降[10～12]。柳毅等[13]发现，ChE可辅助诊断病毒性肝炎、肝硬化等肝功能损伤性疾病并与病情严重程度有关。王志民等[14]研究证实，有机磷中毒可抑制神经系统ChE活性，导致其水平下降。此外，营养不良、恶性肿瘤、脓毒血症等疾病也可见ChE水平降低，并与病情严重程度密切相关。LTB4是5-脂氧酶途径中的花生四烯酸代谢产物，主要由中性粒细胞、巨噬细胞以及淋巴细胞等合成，可趋化炎性细胞大量聚集于炎症区域并使其活化，以产生炎性因子而加重炎症反应[15]。COPD发病为慢性炎症反复损伤修复导致气道组织结构改变所致，炎症介质在该过程中发挥重要作用。崔翔等[16]发现，AECOPD患者血清LTB4较健康体检者明显降低，推测其通过调控气道内中性粒细胞的募集和活化过程而介导COPD发病，炎症越严重表明患者病情越严重。BNP是由心室心肌细胞合成有生物学活性的天然神经激素，能在血液中稳定存在，半衰期长，常用于评估左室收缩功能障碍[17]。COPD患者伴有不同程度肺动脉高压及心室超载，导致心室合成更多的BNP。AECOPD患者处于缺氧状态加剧了肺动脉压和肺血管阻力，进一步引起BNP水平升高[18]。

表4 血清ChE、LTB4、BNP对AECOPD的诊断价值

本研究结果显示，COPD患者血清ChE水平低于健康体检者，提示ChE参与了COPD发病过程，并与病情严重性密切相关。可能是因为COPD炎症反应增加了全身毛细血管通透性，使血清ChE外渗至组织间隙增加，并且COPD患者机体应激状态损伤肝细胞功能，导致ChE活性降低、合成和分泌减少。AECOPD较SCOPD血清ChE水平更低，可能是因为细菌毒素、病原菌感染等导致AECOPD发作，机体短时间内即发生严重的全身应激反应，缺氧、酸中毒、严重反应加剧导致胆碱能通路激活，刺激机体产生乙酰胆碱抑制ChE活性。此外，ChE本身也是具有抗炎作用的非特异性免疫物质，机体ChE水平降低提示抗炎作用减弱，炎症因子水平升高，炎症反应加剧，通过反馈作用加重AECOPD病情[16]。与健康体检者比较，COPD患者血清LTB4和BNP水平升高，并且AECOPD患者显著升高，可能是因为COPD患者炎症反应刺激机体产生更多的LTB4，加剧炎症反应；COPD患者肺动脉压升高刺激心脏合成BNP，使喘息、咳嗽、气道高反应性等症状加剧而增加心脏负荷，导致心室功能障碍，再进一步促进BNP在心脏的合成。上述结果提示血清ChE、LTB4、BNP可作为辅助诊断AECOPD的血清学标志物。

肺功能检测不仅是临床辅助诊断COPD的金标准，也是评估病情严重程度的重要手段。本研究结果显示，COPD患者肺功能指标FEV1、FVC、FEV1/FVC低于对照组，且AECOPD组低于SCOPD组，AECOPD患者血清ChE、LTB4、BNP与肺功能指标呈不同程度相关性，提示血清ChE、LTB4、BNP可作为评估AECOPD患者病情严重程度的指标。ROC曲线显示，血清ChE、LTB4、BNP联合检测诊断AECOPD的价值最高，灵敏度、特异性、准确度分别为0.82、0.89、0.87。因此本研究认为，ChE水平升高及LTB4、BNP水平降低与AECOPD病情进展密切相关，早期联合检测可及时诊断AECOPD，从而指导临床制定针对性治疗方案，有效缓解病情，改善预后。