血清肝细胞生长因子、生长分化因子-15在慢性心力衰竭患者的表达及其意义

丁才智，李剑峰，任力，赵春艳，杨祥松，李承彬，周义正

(1 松滋市人民医院，湖北松滋 434200；2 荆州市中心医院)

慢性心力衰竭是指各种类型心脏疾病导致心室充血、心排出量减少，从而引发的组织血液供应不足、体循环或者肺循环淤血。慢性心力衰竭病死率高、预后差[1,2]，早期发现并评估病情严重程度和判断预后是临床制定针对性治疗方案的重要手段。脑钠肽(BNP)等心衰标记物联合超声心动图检查是目前临床辅助诊治慢性心力衰竭的主要依据，但是BNP对慢性心力衰竭诊断的特异性较差，而超声心动图检查结果易受患者依从性、临床医生判断经验等影响[3]。因此，寻找灵敏度高、特异性好的生化标记物辅助临床评估慢性心力衰竭病情及判断预后具有重要意义。肝细胞生长因子(HGF)主要是由间质细胞分泌的细胞因子，通过介导平滑肌细胞以及血管内皮细胞的增殖在多种器官的生长、再生、重塑过程中发挥功能[4]。有研究发现[5]，HGF表达上调参与了动脉粥样硬化发病过程。生长分化因子-15(GDF-15)是转化生长因子-β超家族成员，参与心肌缺血损伤、心脏负荷增加等心血管疾病发病过程[6,7]，其主要生理功能是抑制心肌细胞凋亡和心肌重塑，保护心血管。本文对血清HGF、GDF-15在慢性心力衰竭患者中的表达及临床意义进行了探讨。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2014年8月～2017年6月松滋市人民医院心内科收治慢性心力衰竭患者107例(观察组)，男61例、女46例，年龄为45～79(58.72±10.56)岁；冠心病52例，扩张型心肌病39例，高血压心脏病10例，酒精性心肌病6例。按照美国纽约心脏病学会(NYHA)[8]心功能分级将患者分为Ⅱ级36例、Ⅲ级41例、Ⅳ级30例。纳入标准：①患者符合2012年欧洲急慢性心力衰竭诊治指南[9]以及2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南[10]中关于慢性心力衰竭的诊断标准；②研究获医院伦理委员会批准；③患者或者家属对本研究知情同意，并在知情同意书上签字。排除标准：①肝肾功能严重损害的患者；②急慢性炎症反应性疾病患者；③自身免疫性疾病患者；④急性心肌梗死、重度瓣膜肥厚、风湿性瓣膜病、限制性心肌病等可能影响本研究结果的心脏病；⑤恶性肿瘤患者。同期随机选取50例健康体检者为对照组，男27例、女23例，年龄44～77(57.46±9.89)岁。两组性别构成、年龄比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2 血清HGF、GDF-15水平检测 收集慢性心力衰竭患者入院次日清晨或健康体检者于体检当日空腹肘静脉血5 mL，将血液标本置于室温环境下静置30 min，以3 000 r/min离心10 min，留取血清，保存在-80 ℃环境下。采用酶联免疫吸附法检测血清HGF、GDF-15水平，检测试剂盒由上海源叶生物有限公司提供，检测过程中严格按照试剂盒上的说明进行。

1.3 超声心动图指标检查 采用PHILIPS IE33彩色多普勒超声心动图诊断仪对各组研究对象的左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)以及左室射血分数(LVEF)进行测定，探头的频率设置为2.5 MHz，检测过程由超声室2名经验丰富的医师负责，连续测定3次后取平均值。

1.4 随访 对所有出院后的患者定期进行随访，随访方式为门诊或者电话，随访时间为1年，随访内容为患者病情变化以及不良心血管事件发生情况，不良心血管事件包括心绞痛、心肌梗死、心力衰竭复发、心源性死亡。

2 结果

2.1 两组血清HGF、GDF-15水平及超声心动图参数比较 慢性心力衰竭患者血清HGF、GDF-15水平高于健康体检者，超声心动图参数LVESD、LVEDD大于健康体检者，LVEF小于健康体检者，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 两组血清HGF、GDF-15及超声心动图参数比较

2.2 不同NYHA分级慢性心力衰竭患者血清HGF、GDF-15及超声心动图参数比较 不同NYHA分级慢性心力衰竭患者血清HGF、GDF-15及超声心动图参数差异有统计学意义(P均<0.05)；随着NYHA分级的增加，血清HGF、GDF-15水平逐渐升高，超声心动图参数LVESD、LVEDD逐渐增大，LVEF逐渐减少。见表2。

2.3 慢性心力衰竭患者血清HGF、GDF-15与LVESD、LVEDD、LVEF的关系 经Pearson积矩相关分析，HGF与LVESD、LVEDD呈正相关(r=0.672、0.619，P均<0.05)，与LVEF呈负相关(r=-0.658，P<0.05)；GDF-15与超声心动图参数LVESD、LVEDD呈正相关(r=0.736、0.702，P均<0.05)，与LVEF呈负相关(r=-0.691，P<0.05)。

表2 不同NYHA分级慢性心力衰竭患者血清HGF、GDF-15及超声心动图参数比较

注：与NYHA Ⅱ级比较，*P<0.05；与NYHA Ⅲ级比较，#P<0.05。

2.4 血清HGF、GDF-15水平对慢性心力衰竭患者不良心血管事件的预测价值 随访过程中，共有53例患者发生不良心血管事件，发生率为49.53%。血清HGF、GDF-15对慢性心力衰竭患者不良心血管事件的预测价值ROC曲线分析结果见表3。

表3 血清HGF、GDF-15检测对慢性心力衰竭患者不良心血管事件的预测价值

3 讨论

慢性心力衰竭对心脏的损害具有不可逆转性，预后较差，严重威胁患者健康和生命质量，早期诊断并评估病情严重程度制定干预方案以延缓或者阻断心肌重构，是目前临床改善慢性心力衰竭患者预后的重要手段[11,12]。HGF是由间质细胞合成和分泌的多功能细胞因子，广泛存在于心血管系统，可强烈刺激肝细胞的生长以及肾组织的修复；不仅介导了胚胎的发育和血管的生成，同时通过与原癌基因C-met所表达的特异性受体结合，促进血管生成和保护血管内皮，抑制细胞凋亡以及心室重构等[13]。研究表明，正常机体的心脑血管组织中HGF呈低表达，当心血管发生病变如心脏高压力负荷增加、缺血再灌注损伤或者心力衰竭时，心肌细胞中合成并分泌大量的HGF[14]。HGF参与调控血管内皮细胞功能失调后动脉粥样硬化的发病过程[15]，HGF在慢性心力衰竭发生时表达上调，病情稳定后其浓度显著下降。GDF-15是转化生长因子β超家族成员，具有抑制细胞凋亡、抗炎、改善心室肥厚及心肌重构等功能。当机体处于病理状态如压力负荷增大、缺血再灌注损伤、炎症反应时，心肌细胞中GDF-15表达上调[16]。研究发现，慢性心力衰竭患者心室容量增大、心脏压力负荷增加，心肌细胞中GDF-15水平升高，并且与心力衰竭严重程度密切相关[17]。

本研究结果显示，慢性心力衰竭患者血清HGF、GDF-15水平高于健康体检者，提示HGF、GDF-15与慢性心力衰竭发病有关。慢性心力衰竭患者心脏负荷增加、心肌缺血损伤，机体生理性代偿反应刺激心肌细胞合成并释放HGF、GDF-15，以发挥抗炎和保护心肌的作用[17]。慢性心力衰竭患者因心肌梗死、炎症、血流动力学异常等而存在不同程度心室重构和心功能异常、LVESD、LVEDD、LVEF是评估心室重构的重要指标。LVESD、LVEDD越大提示心室重构越明显，心功能越差；LVEF与心功能呈正比，即LVEF越小，心功能越差。本研究中，LVESD、LVEDD大于健康体检者，LVEF小于健康体检者，说明慢性心力衰竭患者存在不同程度心室重构和心功能异常，这与临床实际相吻合。NYHA分级是心力衰竭患者心功能受损程度的判定标准，评价依据为诱发心力衰竭症状的严重程度，NYHA分级越高提示心脏病变越严重。本结果中，随着NYHA分级的增加，血清HGF、GDF-15水平逐渐增加，LVESD、LVEDD逐渐增大，LVEF逐渐减小，表明血清HGF、GDF-15与慢性心力衰竭严重程度密切相关，可作为判断病情的重要指标。Pearson积矩相关分析，慢性心力衰竭患者血清HGF、 GDF-15水平与LVESD、LVEDD相关，进一步提示血清HGF、GDF-15水平可反映慢性心力衰竭病情严重程度。本研究随访发现共有53例患者发生不良心血管事件，发生率为49.53%。HGF、GDF-15的ROC曲线下面积预测慢性心力衰竭患者发生不良心血管事件的价值较高，并且两指标联合检测可显著提高预测不良心血管事件的灵敏度、特异度、准确度，表明血清HGF、GDF-15联合检测对评估慢性心力衰竭患者病情及判断预后具有重要价值。