中药联合阿帕替尼治疗晚期难治性肺腺癌1 例报道

程培育

1 首都医科大学附属北京中医医院，中国 北京，100010

肺癌是全球恶性肿瘤相关死亡的主要病因，其发病率仍在逐年升高，随着肿瘤基因靶向治疗的不断进展，通过阻断肿瘤血管生成来遏制肿瘤的生长与转移已成为可能。阿帕替尼做为新一代小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有靶向肿瘤血管、抑制肿瘤组织血管生成[1]、抑制肿瘤[2-3]的多重功效，甲磺酸阿帕替尼凭借其确切的临床疗效，在中国被推荐用于胃癌三线治疗[4]。

大量临床试验表明，在肿瘤诊断及治疗过程中，中医药全程联合西医的综合治疗模式取得良好的疗效。目前研究表明，阿帕替尼联合化疗能显著改善非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中位生存期和疾病控制率，但中医药联合阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌三线后治疗领域的报道极少，本文通过分析一则晚期非小细胞肺癌三线治疗后进展，应用中医药联合阿帕替尼治疗获益的有效病例，为中西医结合治疗晚期难治性肺癌提供借鉴。

1.病历报道

患 者 女 性，62 岁，2015 年6 月 因 咳 嗽就诊于当地医院，行胸CT 示：右中叶外侧段近胸膜处可见不规整结节影，其内密度欠均，边缘可见毛刺及磨玻璃密度灶，最大截面2.7×2.4cm，CT 值约30HU，右肺上叶后段及下叶后内基底可见斑片状磨玻璃密度影，左肺上叶尖后段胸膜下可见直径约0.3cm 小结节，右肺上叶前段可见0.3cm 磨玻璃密度小结节，右侧肺门区、纵隔内及双侧腋窝可见多发淋巴结，2015 年7 月9 日胸腔镜中转开胸下行右肺中叶切除术+上叶部分切除术+淋巴结清扫术，术后病理：右肺中叶周围型肺腺癌，95%为中分化腺癌（腺泡型占55%，乳头状型占40%），小灶性呈粘液腺癌结构（约占5%），脉管内可见癌栓，癌瘤侵及胸膜下，支气管断端呈慢性炎，未见癌；第十一组淋巴结1/4 枚内见癌转移。术后完善组织学基因检测提示EGFR（-）、KRAS（-）、ALK（-）。术后行培美曲塞联合顺铂方案化疗3 周期，因不能耐受化疗副反应而终止化疗，2017 年9 月18 日患者复查胸CT 提示：右肺门旁占位较前明显增大伴右肺上叶不张，右主支气管狭窄，右肺上叶支气管截断，肿瘤复发可能性大；纵隔内多发肿大淋巴结，较前增大增多。此后予培美曲塞联合卡铂、吉西他滨联合顺铂、多西他赛联合顺铂等双药联合多程化疗后进展，末次化疗2018 年9 月，2018 年9 月4 日复查胸增强CT（图1B）提示：与2018-08-10 胸部CT 平扫比较：1.右肺上叶占位：符合中央型肺癌并阻塞性肺炎，占位较前略增大，大小约7×5cm，原阻塞性炎症，本次显示欠清；2.双肺散在微结节、右肺少许磨玻璃密度影，大致同前；3.纵隔及甲状腺后方多发淋巴结转移，大致同前；4.甲状腺多发结节，大致同前；右侧胸腔积液，较前增多；5.T3 椎体斑片状稍高密度影，较前范围略增大，转移可能，请结合临床；6.提示：双肾上腺结节。2018 年9 月5 日查肿瘤标志物：CEA：163.7ng/ml（0-5ng/ml），CA199：33184U/ml，CA211：8.85ng/ml（0-3.3ng/ml）。刻下症：周身乏力，胸闷喘憋，活动后加重，夜间高枕卧位，时有咳嗽，痰少，痰中带血丝，口干不欲饮水，纳少，时有纳后恶心、反酸、呕吐，眠欠安，二便可。舌淡胖，苔黄腻，脉沉细。西医诊断：右肺上叶腺癌 IV 期--阻塞性肺炎--纵膈淋巴结转移--颈部淋巴结转移--双肾上腺转移--右侧恶性胸腔积液。中医诊断：肺癌病，辨证：肺肾两虚，痰瘀互结证。考虑患者多程化疗后，体质较弱，予甲磺酸阿帕替尼片250mg 口服，同时配合口服中药，处方：

炙麻黄15g 桂 枝10g 生石膏（先煎）30g炮附子（先煎）15g 磁石（先煎）30g蜈 蚣3 条 全 蝎 5g 蜂 房5g防 己30g 制天南星15g 白 芍30g仙鹤草30g 侧柏炭15g 怀牛膝30g车前子30g 泽 漆50g 黄 芩30g紫石英30g 牛蒡子30g 熟 地60g石上柏30g 三七3g（冲）

每日1 剂，水煎服，每次200ml，日3 次，症状缓解，以上方加减治疗8 周。

2018 年11 月26 日二诊，患者服阿帕替尼中出现高血压，BPmax：180/110mmHg，目前口服硝苯地平缓释片、缬沙坦氢氯噻嗪片口服降压，血压控制尚可，波动在120/80 mmHg 左右，2018 年11 月25 日查肿瘤标志物：CEA：132.9ng/ml（0-5ng/ml），CA199：18547U/ml，CA211：6.23ng/ml（0-3.3ng/ml）。刻下症：胸闷喘憋略有缓解，夜间可平卧，乏力，活动后喘憋加重，咯血已无，陈发性咳嗽，少痰，干咳，偶有胸痛，口干已无，食欲较前好转，眠一般，二便调。舌红，苔白，脉沉细数。辨证：脾肾亏虚，痰瘀互结证。处方：

熟 地60g 怀牛膝30g 蜈 蚣3 条 全 蝎5g车前子 30g 当 归 30g 制天南星 30g清半夏 30g 浙贝母30g 百 部 30g龙 葵 30g 石见穿 30g 紫 苑 30g石上柏 30g 仙鹤草 30g 葶苈子 30g旋复花 30g 磁 石30g 伏龙肝 30g太子参 30g 山 药 30g 桂 枝30g黄 芩 15g 生甘草15g 煅海浮石50g泽 漆 50g 蛤 蚧1 对。

每日1 剂，水煎服，每次200ml，日3 次，症状缓解，以上方加减8 周。

2018 年12 月20 日三诊，患者2018 年12月20 日复查胸CT（如图1D），提示：与2018 年11 月26 日胸CT 比较：右主支气管内结节及右肺阻塞性改变，病变较前缩小，右侧胸腔积液，较前减少。继续口服阿帕替尼片250mg，日1 次，血压控制尚可。2018 年12 月21 日查肿瘤标志物：CEA：97.1ng/ml（0-5ng/ml），CA199：8031U/ml，CA211：5.37ng/ml（0-3.3ng/ml）。刻下症：手掌大小鱼际红，胸闷喘憋略有缓解，夜间可平卧，乏力，活动后喘憋加重，咯血已无，阵发性咳嗽，干咳少痰，偶有胸痛，口干已无，食欲较前好转，眠一般，二便调。舌淡胖边有齿痕，苔白腻，脉沉细数。辨证：脾肾亏虚，痰瘀互结证。处方：

煅赭石30g 紫石英30g 黄芩炭10g生石决明30g 清半夏30g 蜂 房10g防 己30g 葶苈子30g 仙鹤草30g蜈 蚣1 条 桂 枝10g 白 芍30g猪 苓30g 茯 苓 30g 姜 炭10g泽 漆60g 泽 泻30g 熟 地90g生甘草10g 车前子30g 红景天15g怀牛膝30g 龙 葵30g 鸡内金10g当 归30g

以上方加减至2019 年2 月，患者病情稳定。

2.讨论

本例患者为驱动基因阴性的晚期腺癌，术后辅助化疗维持超过半年以上，局部进展后经一线、二线化疗后再次进展，局部肿瘤复发，多处转移，肿瘤负荷较重，此时患者应用四线化疗有效率较低，且多程化疗后患者体质较差，选用小剂量（250mg/d）阿帕替尼口服联合中药维持治疗，目前维持无进展生存期长达6 个月以上，有效控制肿瘤进展，同时维持了较好的生活质量，目前患者病情稳定，密切随访治疗中。

图1 阿帕替尼口服前后的CT 影像

经标准一线、二线化疗后进展的肺癌患者可进入三线维持治疗，目前无论是国际还是国内指南，晚期NSCLC 三线治疗依然无标准治疗方案，大多数患者或以有效的单药化疗药物进行维持性化疗，但要面对较重的化疗副作用，或者是驱动基因阳性的患者接受靶向治疗，若上述方法均无效或不能耐受，则不得不采取最佳支持治疗，阿帕替尼是一种新型口服VEGFR-2 抑制剂，高度选择性抑制血管内皮生长因子受体-2（VEGF-2），阻断血管内皮生长因子（VEGF）与其受体结合后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。虽然目前临床关于阿帕替尼治疗晚期肺癌的大型临床研究报道较少，均为小样本研究，如ZHANG L 等[5]开展的一项多中心、随机对照的II 期临床研究，将晚期非鳞NSCLC 随机分为阿帕替尼组（90 例）和安慰剂组（45 例），结果显示阿帕替尼组中位无进展生存期（mPFS）为4.7 个月，安慰剂组为1.9 个月（P ＜0.0001），阿帕替尼组客观缓解率（ORR）为12.2%（安慰组为0），疾病控制率为68.9%（安慰剂组24.4%）（P ＜0.0001）。李旭等[6]将86 例晚期NSCLC（一线及二线化疗失败）的患者随机分为阿帕替尼组与紫杉醇维持治疗组，结果示阿帕替尼组有效率为93.35%，高于对照组的76.74%（P ＜0.05）。李磊等[7]应用阿帕替尼（425mg/天）治疗22例晚期EGFR 野生型肺腺癌患者，部分缓解5例，稳定13 例，总有效率为23.8%。以上研究表明，对于晚期多线治疗后的肺癌患者，阿帕替尼可做为二线以后治疗的备选药物，期待多中心、大规模的临床研究提供循证医学证据加以证实。

肺癌，中医古代无此病名，根据症状大致相当于“肺积”、“肺痿”、“息贲”等范畴。综合各医家的论述，肺癌是全身性疾病的局部体现，通常是全身属虚，局部属实。由于正气亏虚，外邪乘肺，积于胸中，宣降失司，脾失健运，痰湿内生，蕴结于肺，肺气宣降失调，络脉阻滞，血行不利，气滞、血瘀、痰凝三者交结为患，形成肺癌。可见肺癌乃虚实夹杂，因虚致实的疾病。

本例患者初诊时肿瘤负荷较重，全身多处转移，同时多程化疗后患者体质较差，纳差喘甚，此时正虚邪盛，肺癌病位在太阴，初病在太阴肺脾，久之损及少阴肾。首诊患者乏力、纳差、恶心、反酸，结合舌淡胖，苔黄腻，此为脾气亏虚，痰热内蕴，脉沉而细，痰瘀互结为有形之肿瘤，痰湿阻络，故见咳嗽、咯血，久病伤肾，肾不纳气，故见胸闷喘憋，夜间喘憋加重，可知肾阳不足，阳虚水泛，故见舌体淡胖。综合症状及舌脉，诊为肺肾亏虚，痰瘀互结证。肺癌患者之胸闷，乃局部肿瘤阻碍气道，现代医学认为此时局部即有气道狭窄伴有气道痉挛，故而首诊以蜈蚣、全蝎通络散结，解痉平喘，吴雄志老师亦两药合用治疗痉挛性咳嗽[8]，重用麻黄配石膏宣肺泻热以定喘，黄芩清痰热。仿济生肾气丸方义，以附子、紫石英温肾，怀牛膝引血下行，蛤蚧补益肺肾，填精养血，纳气平喘。天南星化痰散结，石上柏配黄芩清肺热以定喘，三七活血止血而不留瘀血，重用泽漆、煅海浮石清热散结，《金匮要略》云“咳而脉沉者，泽漆汤主之”，重用泽漆意在泻肺利水。

二诊患者喘憋较前缓解，故而在前方基础上去麻黄、附子、生石膏、侧柏炭等药，增入太子参益气健脾，山药补益脾肾，意在补土生金，因患者口服阿帕替尼后血压较高，中医辨证为阴虚阳亢，故而以磁石、伏龙肝石类药物重镇潜阳，继续重用熟地滋补肾阴，紫苑、百部温肺止咳，《神农本草经》云当归“主咳逆上气”，以当归活血补血，又能止咳定喘，配合石上柏、泽漆抗癌解毒，石上柏、泽漆均为肺癌“专药”,泽漆、石上柏、紫苑、百部乃为无门验方“痨咳汤”加减[8]。

三诊患者复查病情得以控制，但舌体胖大，考虑痰湿内蕴，故而在二诊基础上加入防己、葶苈子宣肺利水，五苓散健脾利湿，吴雄志教授认为手掌大小鱼际红考虑为肝风内动的表现，因患者阴虚阳亢经治疗得以缓解，故而去磁石、伏龙肝，改以代赭石、石决明重镇平肝，代赭石又能凉血止血，重用熟地至90g 滋肾养肝，龙葵清热抗癌，全方与二诊不同之处在于，二诊以太子参、山药益气健脾，三诊以茯苓、姜炭等健脾渗湿，二诊健脾以补为主，三诊以渗水利湿为主，同是健脾，侧重不同。诸方均重用泽漆、半夏、天南星，意在泻肺利水，化痰散结，泽漆量大可引起恶心、呕吐，可配姜半夏、生姜、姜炭等温胃止呕，半夏、天南星需注意炮制，煎煮时嘱患者煎煮40 分钟以上，未见明显毒副作用。诸方扶正以调气化，祛邪以复形质，患者晚期肺癌，中药联合阿帕替尼治疗维持至2019 年2 月已有6 月，病情稳定。

3.结语

本案为晚期肺癌，多发转移，无手术机会，病邪深重、正气亏虚，以阿帕替尼联合中药治疗，中西医互补，标本兼治，有效改善临床症状，提高和改善患者生存质量，尽可能延长生存期。