自身免疫性胰腺炎的诊断

尚海涛，李忠廉

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）是一种区别于传统急、慢性胰腺炎，由自身免疫系统介导的特殊类型慢性胰腺炎。2009年12月Honolulu共识会议根据AIP的组织病理学表现将其分为Ⅰ、Ⅱ两个亚型［1］。AIP-Ⅰ型又称淋巴浆细胞硬化性胰腺炎（lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP），其在组织学上表现为受累胰腺组织及胰腺外组织或器官伴有大量IgG4阳性淋巴浆细胞浸润，间质的席纹状纤维化［2］。临床上伴有血清IgG4水平的明显升高，属于IgG4相关性系统性疾病（immunoglobulin G4 related disease，IgG4-RD），可同时累及其他器官。AIP-Ⅱ型称为特发性导管中心型胰腺炎（idiopathic duct centric pancreatitis，IDCP），其组织学特征是以胰腺导管为中心，大量粒细胞浸润引起局部导管上皮损伤［3］。临床上缺乏敏感的血清学标志物［4］，不伴有血清IgG4水平的升高，多数病例合并有炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），但极少累及胰腺外组织及器官［5］，属于胰腺特异性疾病。临床工作中AIP与胰腺癌及普通慢性胰腺炎的鉴别较为困难，不同医疗单位诊疗水平存在差异，误诊时有发生。当AIP被误诊为胰腺癌时，可能导致患者接受不必要的手术治疗而遭受痛苦；反之当胰腺癌被误诊为AIP时，则会延误患者治疗的宝贵时机。为进一步提高AIP的鉴别诊断水平，本文对AIP的诊断标准及各项检查特点加以综述。

1 AIP的诊断标准

临床实践中AIP的核心问题是如何实现准确诊断［6］。日本在2002年制定了世界第一个有关AIP的诊断标准，并分别于2006、2011、2013年进行了修订［7］，在日本指南的基础上亚洲国家于2008年制定了亚洲标准［8］。西方国家继日本后也制定了各自的诊断标准。因亚洲地区以AIP-Ⅰ型为主，因此亚洲标准更加强调影像学特点及血清IgG4水平在AIP诊断中的重要性，而欧美地区AIP两种亚型均比较常见，其诊断标准更加强调组织病理学在AIP诊断中的决定性作用。多种诊断标准的应用对AIP的临床诊疗造成困难，为解决这一问题，第14届国际胰腺病协会于2011年制定了AIP的国际诊断标准。国际标准从胰腺实质影像、主胰管影像、血清学和胰外病变、组织学、激素治疗反应6个方面对两型AIP的典型诊断特征进行了描述，并按照循证医学将证据强度分为1级和2级，是当前临床诊断工作中所遵循的依据，见表1、2［9］。

2 AIP的影像学检查

当前影像学检查仍是诊断AIP最重要的手段，居于各种检查方法的首位。为有效鉴别出AIP的影像学特征，CT与磁共振成像（MRI）作为传统的检查方法其检查技术正不断得到改进和提高，更多的新方法被应用于内镜超声（EUS）检查［10］。每种方法各具特点，但单一的检查方法很难对病变做出准确的判断，临床上常需要多种检查方法结合在一起作出评价。

2.1 普通腹部超声及超声造影 AIP根据胰腺实质影像的特点可以分为弥漫型和肿块型两个亚型。弥漫型AIP在常规超声检查中表现为胰腺实质的弥漫性肿大、胰管的不规则狭窄。肿块型AIP于常规超声下则表现为胰腺实质的低回声团块，边界较清，与周围组织有较清楚的界限，多普勒检查时病灶内可测及点状彩色血流信号，而通常胰腺癌病灶内很少见彩色血流信号。

近几年来随着超声造影技术及超声造影剂的发展，超声造影凭借无创、实时、动态的特点可以比较清楚地显示胰腺病灶边缘及其与周围血管的关系［11］，越来越多地应用于胰腺疾病的诊断［12］。肿块型AIP在超声造影时通常表现为动脉期高增强、静脉期无明显消退、延迟期仍表现为高增强或等增强的边界清楚的肿块。胰腺导管腺癌（PDA）于超声造影检查时三期均表现为不均匀的低增强，这与肿瘤组织缺乏血供有关。

Tab.1 AIP-Ⅰinternational diagnostic standard表1 AIP-Ⅰ型国际诊断标准

Tab.2 AIP-Ⅱinternational diagnostic standard表2 AIP-Ⅱ型国际诊断标准

2.2 CT及MRI 弥漫型AIP由于病变部位内大量淋巴细胞的浸润及纤维组织的增生而导致CT下显示胰腺肿大、轮廓平直，失去了正常胰腺组织的“羽毛状”结构，表现为密度减低的腊肠样弥漫性肿胀。病变密度均匀，增强后呈中度强化，胰腺周围脂肪间隙变小，使胰腺周边呈低密度囊状缘，类似一个包膜，称为“晕环”征［13］。伴有梗阻性黄疸患者强化CT时还可见胆总管下端合并光滑的狭窄，亦是AIP时的一个重要特征［14］。肿块型AIP于CT检查时多表现为胰头部的低密度或等密度肿块，病灶在动脉期轻度强化，在静脉期出现较明显的均匀性延时强化，比PDA的强化程度稍强，病灶通常不累及胰周血管。一项针对101例AIP患者的强化CT影像的分析研究显示，AIP患者在脾动脉被明显的囊状边缘包围时可能表现出边缘的不规则性，但与胰腺癌相比，很少发生动脉腔狭窄。这些动脉发现可以帮助区分AIP和胰腺癌［15］。

MRI检查时AIP特征表现为病灶区域的T1WI等低信号，T2WI呈略高信号，偶尔有光圈样包膜［16］。一项纳入61例肿块型AIP患者和122例PDA患者的影像研究显示，MRI在鉴别肿块型AIP和PDA的关键性区别特征方面优于CT，具有更好的诊断力［17］。AIP的两种亚型在行MRI检查时均呈现胰管的多发性狭窄，而上游导管的扩张及胰腺外组织受累在Ⅰ型中更加常见［18］。体内非相干运动扩散加权磁共振成像技术（Intravoxel incoherent motion diffusionweighted MR imaging，IVIM-DWI）通过分析表观扩散系数（ADC）、慢扩散组分（D）、非相干微循环（Dp）和灌注分数（f）对区分胰腺实体肿块性病变和正常胰腺组织具有极好的可靠性［19］。

磁共振胰胆管造影（MRCP）通常用来评估胆胰管的情况，但空间分辨率较内镜逆行胰胆管造影（ERCP）低，并不能完全替代ERCP。而MRCP结合局部最大强度投影（partial maximum intensity projection，MIP）技术可以与ERCP有相同的诊断效力［20］。AIP时主胰管常呈不规则狭窄、中断，范围与胰腺病变一致，狭窄常常超过主胰管总长的1/3或呈跳跃式狭窄，不伴有病变远端的胰管扩张。部分患者同时合并肝外胆管的硬化性胆管炎样管腔狭窄。PDA时胰管狭窄中断的范围较为局限，梗阻部位远端胆胰管伴有明显扩张，且扩张的胆胰管不伴有管壁的增厚和强化。对于AIP主胰管的病变特征3.0-T MRCP相较于1.5-T MRCP具有更好的图像对比度和更少的伪影［21］。

FDG PET/CT是近些年应用于临床的新型检查手段，肿块型AIP患者行PET/CT检查时显示病灶放射性摄取增高，延迟后摄取更高，与胰腺癌相似，尤其肿块型AIP与胰腺癌较难鉴别，可出现假阳性结果［22］。但两者对显影剂摄取积聚的形式存在差异，胰腺癌为结节样浓聚，而AIP通常为纵行浓聚［23］。AIP时行PET/CT检查的最大优势在于可发现同时存在的胰腺外器官病变，从而为疾病的诊断提供重要的依据，PET/CT亦可用于评估AIP患者的激素治疗后的效果，合并胰外器官病变的患者在行激素治疗后可表现为病灶摄取程度的下降。

2.3 ERCP及EUS ERCP相较于MRCP有更好的空间分辨力，ERCP行胰管造影时可较为清晰地显示AIP患者主胰管不规则的广泛狭窄或主胰管的阶段性狭窄同时不伴有远端胰管扩张的典型特征，当患者不能施行MRCP检查或MRCP图像不能清晰显示胰管情况时ERCP仍是不可替代的选择。但ERCP的缺点是其为有创性检查，且对设备及操作技术有较高的要求。

EUS相较于普通腹部超声检查能够更直接清晰地显示胰腺的形态和内部结构。为更好地区分肿块型AIP和PDA，对比增强的谐波超声技术被应用于内镜（CEH-EUS），一项纳入80例患者（53例PDA、27例肿块型AIP）的前瞻性研究显示CEH-EUS具有较好的辨别力（特异度为94%）［24］。注射超声造影剂后，大多数AIP病灶在动脉期显示局灶性或弥漫性增强，而大部分PDA病变均为低增强。晚期，大多数AIP病变为高或等增强，而大多数PDA病变为低增强，大多数肿块型AIP病变比周围的胰腺实质更硬［25］，可以与典型的胰腺癌进行区分。另一项来自日本的研究显示内镜超声弹性成像（EUS-EG）和对比增强谐波内镜超声检查（CEH-EUS）联合应用更加有助于胰腺炎性病变的诊断［26］。

EUS的另一项重要功能是于检查时可在超声引导下行胰腺病变组织的穿刺活检，从而获得对于诊断AIP最为重要的组织学依据［27］。传统的EUS引导下的穿刺细胞学活检很难获得足够的组织样本用来诊断，而EUS引导下的组织学细针穿刺活检显示了良好的效果［28-29］。一项研究使用柔性的22 G核心活检针（SharkCore）均获得了足够的组织样本用来诊断AIP［30］。另一项同样使用22G针头进行穿刺活检诊断AIP的研究显示了相同的结果，37例胰腺肿块患者使用22G针行EUS下穿刺活检，92.6%的患者获得具有＞5个细胞/HPF的胰腺组织［31］。

3 AIP的血清标志物检查

虽然AIP患者血清学检查可伴有IgG、γ-球蛋白的升高及类风湿因子（RF）、抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）、抗平滑肌抗体（SMA）等自身抗体阳性的表现，层粘连蛋白511-E8的自身抗体也用于AIP患者和恶性肿瘤及过敏性疾病的鉴别［32］。但目前血清IgG4水平依然是AIP最具价值和特征性的血清学诊断指标［33］。一项纳入了包括523例AIP患者和771例胰腺癌患者的11项研究的荟萃分析显示，血清IgG4在AIP和胰腺癌的鉴别诊断中具有高度特异度（93%）和相对低的敏感度（72%）［34］。另一项回顾性研究评价了抗纤溶酶原结合肽（a-PBP），IgG4和抗碳酸酐酶-Ⅱ（a-CA-Ⅱ）以及其他血清学标志物在AIP和胰腺癌中鉴别诊断的价值，依然显示IgG4是唯一具有统计学意义的血清学标志物［35］。但过度依赖IgG4作为AIP的诊断条件可能导致误诊和延迟PDA的诊断和治疗。一项针对298例AIP患者的研究显示，有9%的IgG4升高患者同时合并PDA［36］。也有报道在血清IgG4水平正常的AIP-Ⅰ型患者组织学检查中IgG4阳性细胞有缺失的情况，很难与胰腺癌相鉴别［37］。而AIP患者类固醇激素治疗后血清IgG4水平的相对升高则对疾病的复发具有预测性［38］。

4 AIP的病理组织学

病理组织学的特征是诊断AIP的金标准，但如何通过非手术的方法准确获取有效的病变组织仍是临床中的难点。AIP-Ⅰ型典型的病理学特征为致密的炎症细胞浸润包绕于胰腺导管周围，炎症细胞主要为淋巴细胞和浆细胞，也包括少量中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，管周的纤维化增厚与炎症细胞的浸润共同造成管腔狭窄、甚至导管破坏完全为纤维瘢痕组织代替，增生的肌纤维母细胞呈席纹状排列，并伴有闭塞性静脉炎，病变常累及相邻的肝外胆管。免疫组化染色可见IgG4染色阳性的浆细胞密集浸润（≥10个细胞/HPF），有分析显示每高倍视野下IgG4染色阳性细胞数＞20个仅见于AIP（敏感度为43%，特异度为100%）［39］。AIP-Ⅱ型典型的病理学表现为非酒精性导管破坏性胰腺炎，病变组织内可见大量中性粒细胞浸润并侵及胰腺主导管及小叶间导管上皮，引起管腔的狭窄及导管上皮细胞的破坏，很少伴有IgG4阳性淋巴细胞和浆细胞的浸润［40］。

5 诊断性激素治疗的评价

对于可以明确诊断的AIP患者，激素治疗显示了良好的效果，不仅能够缓解临床症状，改善实验室及影像学检查结果，还能使胰腺外受累器官病变得到好转［41］。但临床仍有约30%的AIP患者需要通过试验性激素治疗或穿刺活检才能明确诊断［42］，尤其肿块型AIP很难单纯通过影像学或穿刺活检进行确诊［43］，在无其他AIP证据的情况下，激素治疗的有效并不能作为诊断的依据。因为胰腺癌患者早期激素治疗后亦可感觉症状改善；伴有急性胰腺炎的胰腺癌患者经激素治疗后影像学可以得到改善；临床还存在非AIP性血清IgG4升高，经激素治疗后指标下降。因此激素的试验性治疗应该是在能够排除PDA的基础上才能具备安全性和诊断效力。

综上所述，AIP作为特殊类型的慢性胰腺炎目前仍是一类诊断治疗较为复杂的疾病，其确切的发病机制仍不明确，还需不断深入地研究。该病虽已确立了有效的诊断标准，但实际应用并不简单，影像学检查表现多样，病理学诊断是最终的标准，而寻找更加特异性的血清标志物是未来重要的努力方向。我国AIP以Ⅰ型为主，与IgG4相关，其诊断治疗的全过程均应警惕胰腺癌的风险，血清IgG4的水平与胰腺恶性肿瘤发生的关系和作用有待深入研究。