骨代谢指标NBAP、BGP、CTX与2型糖尿病合并骨质疏松的相关性研究

贾海梅，蔡艳丽

（青海省交通医院内分泌科，青海 西宁810001）

糖尿病是以高血糖为主要特征，伴有脂肪、蛋白质代谢紊乱等的一组慢性内分泌代谢性疾病，其中2型糖尿病占糖尿病的90%以上［1-2］。2型糖尿病的主要危害在于长期高糖刺激引起的一系列并发症，包括心脑血管的病变、视网膜病变、肾脏病变与骨质疏松等［3-6］。流行病学报告指出，糖尿病患者骨质疏松的发病率可达20%～60%，且发生骨折的风险显著高于普通人群［7］。2型糖尿病并发骨质疏松是骨骼系统出现的严重慢性并发症，是引起持久严重功能障碍的主要因素。但由于早期无明显症状，以骨量减少、骨质微观结构变化为特征，常在轻微外力导致骨折后才被发现。因此，寻找可靠的生物学指标无疑可为2型糖尿病患者并发骨质疏松的早期诊断和病情监测提供线索，对临床的早期干预及临床预后的改善具有重要意义。前期研究发现，骨碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，NBAP）、血清骨钙素（serum osteocalcin，BGP）与Ⅰ型胶原交联羧基末端肽（type Icollagen cross-linked C-terminal telopeptide，CTX）在骨质疏松症的诊断与预后评估中具有重要价值［8-10］。本研究收集了85例确诊的2型糖尿病并发骨质疏松者与97例2型糖尿病者，取外周静脉血检测受试者血清NBAP、BGP和CTX水平。旨在探究血清NBAP、BGP和CTX对2型糖尿病患者并发骨质疏松的诊断价值，及三者与2型糖尿病患者并发骨质疏松发病风险的关系，以期为2型糖尿病患者并发骨质疏松的早期诊断和发病风险评估提供新的思路。

材料和方法

1 研究对象

收集2013年2月至2017年10月在我院确诊的2型糖尿病患者182例，其中男性108名，女性74名，年龄为49～79岁。纳入标准：①符合世界卫生组织制定的2型糖尿病诊断新标准［11］；②同意参与本研究并签署知情同意书者。排除标准：①长期卧床者；②患有自身免疫疾病、慢性肾脏、肝脏疾病、肿瘤等疾病者；③使用影响骨代谢药物者；④患者或患者家属不配合参与本次研究者。依据双能X线骨密度检测仪测定的T值将纳入者分为骨量正常组（共85例）和骨质疏松组（共97例）。本课题的开展经过院伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。

2 基本资料采集

由专业人员采集所有纳入对象的临床资料如：年龄、性别、吸烟史、饮酒史、体重指数（body mass index，BMI）等。

3 骨密度测定

采用Expert-IDXA双能X线检测仪（美国GELunar公司）测定受试者腰椎（L1～L4）及股骨上端（全部、股骨颈）的骨密度（g／cm2），并自动计算T值。目前我国骨质疏松的诊断标准按照世界卫生组织标准［12］，T＞-2.5SD为非骨质疏松，T≤-2.5SD为骨质疏松。

4 临床样本采集与检测方法

使用含促凝剂采血管抽取研究对象入院后接受治疗前的外周静脉血10mL。空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、糖 化 血 红 蛋 白 （HbA1c）、血 钙（calcium ion，Ca2+）、血磷（phosphorus，P）等指标采用美国贝克曼库尔特公司AU5800生化仪检测。NBAP、BGP和CTX的检测采用化学发光法，试剂由上海百蕊生物科技有限公司提供，采用美国贝克曼库尔特公司UniCelDxI 800分析仪进行检测。质控判断标准采用Westgard多规则分析。

5 统计学处理

本研究应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。正态分布数据资料采用均值±标准差（）表示，正态分布数据两组间比较采用两独立样本t检验。率的比较采用卡方检验。相关性分析采用Spearman检验。受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC）分析计算血清NBAP、BGP和CTX水平判别2型糖尿病合并骨质疏松的曲线下面积（area under ROC curve，AUC）及其95%置信区间（confidence interval，CI）。Logistic回归分析计算血清NBAP、BGP和CTX预测2型糖尿病合并骨质疏松的比值比（odds ratio，OR）和95% CI。本次统计分析选择的检验水准为α＝0.05，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

结 果

1 临床基本信息

骨质疏松组和骨量正常组之间在年龄、性别、吸烟史、饮酒史、BMI、FBG、HbA1c、Ca2+和P水平差异无统计学意义（P＞0.05），具体数据见表1。

表1 研究对象的临床基本信息

2 研究对象血清NBAP、BGP和CTX水平比较

与骨量正常组相比，骨质疏松组患者NBAP、BGP和CTX水平均增高，且差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 研究对象血清NBAP、BGP和CTX水平

3 血清NBAP、BGP和CTX水平与2型糖尿病合并骨质疏松临床特征的关系

如表3所示，与骨质疏松程度轻者（T＞-4.0SD）相比，骨质疏松严重（T≤-4.0SD）者血清NBAP、BGP和CTX水平均增高，且差异具有统计学意义（P＜0.05）；与年龄高者相比，年龄低者血清BGP水平增高，且差异具有统计学意义（P＜0.05）；而在其他分组如性别、BMI、吸烟与否、饮酒与否等分组中，各组血清NBAP、BGP和CTX水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。进一步分析发现，2型糖尿病合并骨质疏松组患者的血清NBAP（R2＝0.289，P＜0.001）、BGP（R2＝0.302，P＜0.001）和CTX（R2＝0.295，P＜0.001）水平与骨质疏松严重程度呈线性相关。此外，血清BGP水平与患者年龄亦呈线性关联（R2＝0.307，P＜0.001）。

表3 血清NBAP、BGP和CTX水平与2型糖尿病合并骨质疏松临床特征的关系

（续表3）

4 血清NBAP、BGP和CTX在2型糖尿病合并骨质疏松鉴别诊断的ROC曲线分析

ROC曲线分析显示，血清NBAP、BGP和CTX在区分2型糖尿病合并骨质疏松的AUC分别为：0.841（95% CI：0.771～0.911，P＜0.001）、0.901（95% CI：0.853～0.949，P＜0.001）和0.601（95% CI：0.503～0.699，P＝0.038）；灵敏度／特异度分 别 为：88.7%／76.1%、78.3%／90.7%和71.8%／60.2%；对应的临界值分别为：195.3U／L、12.6μg／L和0.6pg／L。联合血清NBAP、BGP和CTX在区分2型糖尿病合并骨质疏松患者的AUC为0.939（95% CI：0.900～0.978，P＜0.001），在“串联”时，约登指数为最大值时的灵敏度为85.9%，特异度为92.1%，见图1。

图1 ROC曲线分析

5 风险评估

多元Logistic回归分析结果见表4。单因素分析显示，血清高NBAP、BGP和CTX水平是2型糖尿病合并骨质疏松发病的危险因素；多因素分析显示，在校正年龄、BMI、吸烟和饮酒等因素的影响后，血清高NBAP、BGP和CTX仍是2型糖尿病合并骨质疏松的独立危险因素。

表4 血清NBAP、BGP和CTX对2型糖尿病合并骨质疏松的预测价值

讨 论

骨质疏松是2型糖尿病常见的骨骼并发症，同时也是引起持久功能障碍的主要因素［13-14］。但由于缺乏有效的筛查与监测指标，严重耽误了2型糖尿病合并骨质疏松患者的早期治疗。近年来，寻找可靠的生物学指标对2型糖尿病合并骨质疏松进行筛查与病情监测已成为该病的研究热点。

NBAP是成骨细胞的表型标志物之一，它可直接反映成骨细胞的活性或功能状况［15］。前期研究发现，血清NBAP水平与骨密度变化显著相关。例如，翁秀妹等［16］对25例绝经后老年骨质疏松症患者的研究发现，在促进骨合成的骨质疏松治疗中，血清NBAP水平较骨密度测量可更敏感地反映骨密度变化情况，因而可以对骨质疏松治疗疗效进行有效监测。随后MUKAIYAMA等［17］对626例绝经后骨质疏松症妇女的跟踪调查证实，骨质疏松患者血清NBAP水平升高是由于患者体内骨高转换状态引起。BGP是由成骨细胞产生和分泌的一种非胶原蛋白，常作为骨转换和骨形成的特异性标志［18］。张丽敏等［19］对107例2型糖尿病患者的骨密度及血清BGP水平的分析结果表明，血清BGP水平与患者骨密度存在负性关系，即患者血清BGP水平越高，发生骨质疏松及骨折等并发症的可能性越大。该结论在王双等［20］、ATALAY等［21］的研究中也被证实。CTX是骨组织中惟一的胶原，占骨基质的90%以上。血清中CTX水平是反映成骨细胞活动以及I型胶原合成速率的特异指标［22］。近年来，关于CTX与骨质疏松的研究亦取得了较大进展。例如，LOU等［23］对68例老年骨质疏松症患者的前瞻性研究发现，高水平的血清CTX与骨密度成负相关，且是髋部骨折的独立危险因素。丁瑞等［24］对118例糖尿病患者的研究结果表明，合并有骨量减少或骨质疏松的患者血清CTX水平显著高于骨量正常患者，提示CTX水平在2型糖尿病合并骨质疏松的发病早期即有明显改变，对该病的早期筛查具有重要意义。

在本次研究中，我们首次探究了联合血清NBAP、BGP与CTX三项指标在2型糖尿病合并骨质疏松中的诊断与风险评估价值，并分析了三者与2型糖尿病合并骨质疏松患者的临床病理特征的关系。研究结果表明，联合血清NBAP、BGP、CTX三项指标对2型糖尿病合并骨质疏松具有较好的鉴别能力，且血清高NBAP、BGP与CTX水平均为2型糖尿病合并骨质疏松的独立危险因素，三者与骨质疏松严重程度呈正相关。这些结果与前期研究基本相符。此外，本研究还发现，2型糖尿病合并骨质疏松患者的血清BGP值与患者年龄相关。其可能原因为：BGP水平随年龄的变化以及骨更新率的变化而不同，骨更新率越快，BGP水平越高，反之降低。因老年患者的骨更新率降低，故而BGP升高不明显［18］。

综上所述，本研究证实了NBAP、BGP与CTX在2型糖尿病合并骨质疏松中的诊断及风险评估价值，有望为2型糖尿病合并骨质疏松的临床诊疗提供新的途径。