长期小剂量阿托伐他汀联合非诺贝特对颈动脉粥样硬化的影响*

吕颖， 张军波， 刘仲伟， 韩稳琦， 程曼丽， 赵朝

(1.西安交通大学第三附属医院， 陕西省人民医院 心内科， 陕西 西安 710068； 2.西安交通大学第一附属医院 周围血管科， 陕西 西安 710061； 3.西安市第一医院 心内3科， 陕西 西安 710002)

在血脂的成分中，低密度脂蛋白(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)是公认的动脉粥样硬化及冠心病死亡的独立危险因子。研究证实，LDL-C每下降1 mmol/L，首次冠脉事件的就减少23%[1]，但单纯降低LDL-C仍有致动脉粥样硬化的残留风险存在，因此，其他脂质成分如甘油三酯(triacylglycerol，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)等也值得重视。颈动脉内中膜厚度(intima-media thickness，IMT)是早期反映血脂代谢紊乱和动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的敏感指标，可以用来预测冠心病，也可以用于评价各种干预的效果[2]。本课题组前期的研究结果已经证实阿托伐他汀联合非诺贝特治疗脂代谢异常患者安全有效[3],本研究旨在进一步观察长期小剂量阿托伐他汀联合非诺贝特治疗对于糖脂代谢异常患者血脂与颈动脉IMT以及动脉粥样硬化斑块的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2011年3月～2014年2月门诊和住院的冠心病、冠心病等危症以及代谢综合征患者共82例，其中男42例、女40例，28～79岁，冠心病合并血脂异常61例、糖尿病24例、周围动脉硬化47例、腔隙性脑梗塞9例、糖耐量异常22例、代谢综合征53例。所有入选患者均符合入排标准并知情同意。纳入标准：(1)20～80岁；(2)各种类型冠心病患者；(3)冠心病等危症，指非冠心病患者、但其风险与已经确诊冠心病的患者等同，包括有临床表现的非心脏血管的动脉硬化及2型糖尿病等患者；(4)代谢综合征，符合中国糖尿病学会2004年的定义作为标准[4]。排除标准：严重肝肾功能不全、甲状腺机能低下等内分泌疾病、结缔组织病、血液系统疾病、恶性肿瘤中晚期患者，极低体质量、重度营养不良患者。

1.2 分组

入选患者随机分为阿托伐他汀组(对照组)及阿托伐他汀联合非诺贝特组(联合用药组)，每组41例，两组基线特征及合并症比较，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组患者每晚口服10 mg阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司)，联合用药组在对照组基础上加用200 mg非诺贝特(利博尼亚公司)、每日1次、午饭后口服，两组均用药12个月。对照组3例失访，联合用药组2例失访，其余患者均随访至12月。

1.3 观察指标及测定方法

比较两组患者治疗前后IMT值，使用彩超仪(美国产ATL—HDl5000型彩色多普勒超声诊断仪)测量，测定颈总动脉起始部1 cm处(无斑块部位)质量好的图像，取左、右两侧颈总动脉IMT检测的平均值。比较两组患者治疗前后颈动脉斑块数量及斑块稳定性，斑块的诊断标准为突出于内膜表面或IMT>1.3 mm[1-2]，稳定斑块又称硬斑、超声下表现为血管内部局限性增厚或斑块呈强回声、后方可以伴声影；不稳定斑块又称软斑或混合斑、斑块超声下呈略低回声、结构疏松、软斑内部及周边有强回声光斑附着。所测IMT值与TC、TG、HDL-C、LDL-C及脂蛋白a(apolipoprotein a，apo-A)进行相关性分析。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 IMT

治疗后对照组颈动脉IMT无明显改变，而联合用药组颈动脉IMT显著小于治疗前(P<0.05)；治疗后联合用药组颈动脉IMT小于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后颈动脉IMTTab.1 The effect of the treatment on IMT values

(1)与对照组比较，P<0.05；(2)与治疗前比较，P<0.05

2.2 斑块数量及稳定性

两组患者治疗后颈动脉斑块数量及不稳定斑块数量均减少，而联合用药组效果更明显(P<0.05)。见表2及图1。

2.3 IMT值与血脂指标的相关性

将所有患者的颈动脉IMT值与血脂各个指标进行相关性分析，结果提示，颈动脉IMT与血TC呈正相关(r=0.550,P<0.05)，与血TG呈正相关(r=0.364,P<0.05)，与血LDL-C呈正相关(r=0.426,P<0.05)，与血apo-A呈正相关(r=0.314,P<0.05)，与血HDL-C呈负相关(r=-0.336,P<0.05)。见图2。

表2 两组患者治疗前后颈动脉斑块数量及稳定性Tab.2 The effect of the treatment on carotid plaque number and plaque stability

(1)与对照组比较，P<0.05；(2)与治疗前比较，P<0.05

注：A为治疗前颈动脉斑块，可见斑块形态不规则，表面不光滑，斑块内多为低回声及无回声区域，提示斑块不稳定； B为治疗后颈动脉斑块，可见斑块较前减小，形态规则，表面光滑，斑块内等回声，提示为稳定斑块图1 阿托伐他汀联合非诺贝特联合调脂治疗12月时颈动脉斑块的改变情况Fig.1 The effects of the treatment on carotid plaques

图2 动脉粥样硬化患者颈动脉IMT值与血脂指标的相关性Fig.2 Correlation between carotid IMT values and serum lipids in patients with atherosclerosis

3 讨论

多项大型临床试验证实LDL-C是冠心病的独立预测因素，降低LDL-C可使冠心病危险显著下降,两者之间呈对数线性关系。NCEP ATPⅢ指南将降低LDL-C视为降脂的首要目标，且对于冠心病及其等危症患者，只要其血浆TC>3.5 mmol/L，就应进行降胆固醇治疗。除了LDL-C外，对其他血脂成分的研究提示TG也是动脉粥样硬化及冠心病死亡的危险因子[5]。虽然对高TG血症的流行病学及临床意义等还有待于进一步研究，但对于高TG血症也应积极处理的意见基本一致。低HDL-C也是导致动脉粥样硬化的元凶，糖尿病、代谢综合征和肥胖患者尤其如此。上世纪90 年代后期的研究结果显示，HDL-C每升高10 mg/L，冠心病危险降低2%～3%[6]。近年来同样有证据显示apo-A升高呈明显遗传倾向，高脂血症者apo-A增高明显，高水平apo-A与冠脉病变严重程度相关[7]。和上述结果相似，在本研究中，代表动脉硬化的IMT与血清中TC、TG、LDL-C及apo-A正相关，与HDL-C负相关。

他汀类药物作为防治动脉粥样硬化的首选药物，具有降低LDL-C及胆固醇、同时轻度升高HDL的作用，此外还有调脂外的有益作用，包括抗炎、改善内皮功能、减少血小板聚集、抑制高血糖对血管的损害等[8,9]。通过以上机制，他汀类药物能显著减少动脉粥样硬化性心血管疾病事件。贝特类药物(纤维酸衍生物)主要通过激活核膜上的过氧化物酶增殖体活化受体 α(peroxisome proliferator activated receptor-alpha,PPAR-α)，达到降低TG、升高HDL-C的作用，同时促进LDL-C的清除，还可以抑制血管紧张素Ⅱ介导的血管平滑肌炎性增生从而抑制动脉硬化进展[10]。一些糖尿病和代谢综合征患者存在多个的致动硬化脂蛋白异常，表现为高TG、高LDL-C和低HDL-C，即“致动脉硬化性脂质三联征”[11]。贝特类药物可以通过降低TG并升高HDL-C，来延缓上述患者动脉粥样硬化的进程[12]。

动脉粥样常表现为多血管床病变，颈动脉粥样硬化与冠状动脉粥样硬化有着显著的相关性：IMT每增加0.1 mm，心肌梗死危险增加10%～15%[13]。研究发现调脂治疗可以减少斑块内平滑肌细胞的增生并消除斑块内的脂质，尤其对不稳定斑块具有显著的作用[14]。本研究采用他汀类联合贝特类药物治疗后，动脉粥样硬化患者IMT明显减小、斑块数量减少，斑块稳定性增强，效果优于单用他汀类药物治疗。他汀类和贝特类药物联合应用的卓越降脂疗效可能与两药在作用机制上的相互协同有关[15]。贝特类药物为PPARα的配体药物，而他汀类药物可以抑制Rho信号通路，从而激活PPARα，上调ApoA-I表达[16]；两类药物的联合应用可以进一步提高PPARα活性，起到增强的调脂、抗炎、稳定和逆转斑块等作用，从而降低颈动脉IMT，促进斑块的稳定和消退。

综上所述，长期小剂量阿托伐他汀联合非诺贝特调脂治疗可以全面改善糖脂代谢异常人群(糖尿病人群、冠心病及其等危症人群、代谢综合征人群)的血脂异常，同时可以减小颈动脉IMT，有可能减缓甚至逆转动脉粥样硬化病变。