间歇补充型血液透析滤过及其临床应用

龚 颖 李正荣 综述 杜晓刚 审校

概 述

近年来随着高通量透析器、血液透析滤过器等设备发展，新的治疗模式及条件不断问世［1］。血液透析(HD)过程中因患者溶质和水分清除，其内环境稳定受到影响。超滤率过大常常导致血压降低、肌肉痉挛、外周循环衰竭［2］。HD中水分快速清除导致的低血压，与并发心血管事件的风险相关。维持患者HD时外周循环的稳定性及毛细血管中血液和组织间液之间的物质交换对有效清除身体各部位尿毒症毒素至关重要。间歇补充型血液透析滤过(I-HDF)是一种新兴的血液透析滤过(HDF)方式，是在HD过程中反复间断输注在线产生的超纯透析液，以短期内改善外周循环和提高溶质清除率。它主要通过三种机制提高治疗效果:(1)增加有效血管表面积改善血液分布，调节患者的血流状态;(2)使体液移动，加强水分和溶质从血管外向血管内转运;(3)提高溶质清除［3－4］。

I-HDF原理

常规HDF需要体外循环持续输注置换液。I-HDF属于一种变异型 HDF 治疗模式(图 1)［5］，通过透析膜间歇性反超滤输注置换液，扩大交换容量，设置每次输注置换液的剂量不超过患者循环血容量(blood volume，BV)变化的 5%［6］。治疗中超滤率和置换液的滤过率在4h的透析时间中平均分配。设置每次输注置换液的速率是匀速输注常规HDF置换液速度的3～4倍。这些由透析机程序化系统控制，以保持总容量的平衡，但患者总的体液容量是下降的。

图1 I-HDF及常规前稀释/后稀释在线血液透析滤过的线路构造示意图

I-HDF需要由特定的自动化透析机(如GC-110N血液透析机)操作完成［6］。为确保I-HDF治疗中的安全性，在线产生的超纯透析液需通过多个内毒素滤器过滤，其内毒素及细菌数均符合在线HDF置换液的微生物指标要求。典型的I-HDF具体操作如下:每次输注量为200 ml，输注间隔时间30 min，输注速度150 ml/min(用时80s);HD开始后30 min开始首次输液;治疗结束前30 min停止输注;治疗时间为 4h，总输注量 1 400 ml(200 ml×7次)(图2)。

通常超滤率取决于透析间期体重增加(interdialytic weight gain，IDWG)及透析中食物/水摄入量，在I-HDF中超滤率(UFR)通过以下公式来校正［7］。

(1)常规UFR(ml/min)={IDWG(ml)+［透析中食物和水摄入量(ml)］}÷透析时间(min)

(2)单次输注时间(min)=单次输注量(ml)÷单次输注速度(ml/min)

(3)校正UFR(ml/min)={常规UFR(ml/min)×间隔时间(min)+单次输注量(ml)}÷{间隔时间(min)－单次输注时间(min)}

治疗过程中患者的BV可通过血球压积监测器测得，也可用激光血流计来测量患者第一足趾皮肤表面的微循环，以持续评估患者的外周血流速度(PQB)。如图3所示［3］，I-HDF治疗期间可观察到患者在每次输注置换液后其△BV和 PQB有所增加。

I-HDF反超滤输注的时间由系统设置的，先输注置换液使患者BV增加，在下一次输注前再将输注的置换液量超滤出。因此，I-HDF治疗中患者BV增加的时间更长，从而改善外周循环，提高毛细血管内物质交换。

虽然I-HDF过程中对流量较小［1］，但该方法利用了在一密闭系统中高通量透析器的内过滤和超纯透析液特定的反超滤输注作用，特别是对于有低血压倾向的患者，间歇性输注能预防低血压的发生。

另外，根据置换液及输注方式的不同，有多种IHDF模式:(1)使用生理盐水;(2)使用无菌置换液;(3)通过透析机快速输注超纯透析液;(4)通过透析膜反超滤输注超纯透析液。本文讨论的主要是第4种模式。近来，I-HDF不仅有反超滤输注模式，还有计划性间歇性输注在线置换液模式。各种间歇性输注方法和输注条件(单次输注剂量更小，输注频率更高)联合常规的前稀释或后稀释在线HD的方法仍在研究中。

图2 I-HDF具体操作示意图

图3 I-HDF治疗期间患者血容量变化比率(ΔBV)和外周血流速度(PQB)变化

I-HDF临床应用

I-HDF预期的临床效应如下:(1)改善外周循环;(2)提高血浆再充盈;(3)延缓透析膜的渗透性能随治疗时间下降。其最初的适应证为:营养不良、老年、血压波动范围较大以及存在外周动脉疾病的并发症的患者［7］。正如I-HDF以间歇性反超滤输注小剂量置换液为特点，达不到传统的前稀释或后稀释在线HDF的置换液量(可达几十升)，在治疗过程中丢失的白蛋白量也相对较少。

I-HDF和HD对血容量及溶质清除的比较 一项多中心的临床研究将20例维持性血液透析患者分为HD和I-HDF治疗两组，比较BV减少及溶质清除［3］，发现尽管I-HDF和HD两组治疗中液体清除总量(Vwr)相同，但I-HDF似乎有更高的血浆充盈率，I-HDF的BV平均下降速率显著低于HD。虽然该研究显示I-HDF和HD两种治疗对所有溶质的清除率(RR)无差别，但与HD相比，I-HDF对所有溶质的平均清除空间(clear space，CS)更高，特别是无机磷和α1微球蛋白(α1-MG)。这表示通过维持外周循环，可以保持毛细血管有效表面积和血浆充盈以驱使物质交换，更有效地清除分散在细胞间液内的溶质。同时，该研究显示治疗4h时HD对α1-MG的清除率下降73%，而I-HDF对α1-MG的清除率仅下降了30%［3］，由此可见通过间歇性反超滤输注可以减少透析膜的蛋白附着从而保持膜对溶质的渗透性，同时强调了外周循环动力学的重要性及其在提高溶质清除特性方面的功用。

因此，I-HDF可有效改善透析患者在透析治疗过程中的外周循环，促进水和溶质从血管外转运到血管内，提高其清除效率。

I-HDF与pre-HDF的溶质清除及临床疗效 一项前瞻性、多中心试验比较了前稀释在线血液透析滤过(predilution on-line hemodiafiltration，pre-HDF)与I-HDF的临床效应［8］。将36例患者分成2组，在试验开始前及试验开始后治疗4周、13周、26周，对两组患者的溶质清除、临床状态及生活质量(quality of life，QOL)进行评估。就临床状态及QOL评分结果而言，I-HDF不逊于 pre-HDF。相比于传统的HD，I-HDF和pre-HDF治疗中血压更稳定，且两组的每周治疗干预次数逐渐降低。而两组患者的平均收缩压及治疗干预率无显著差异。虽然I-HDF和pre-HDF两种治疗模式对溶质的清除率没有显著差异，但pre-HDF对β2-MG的清除空间值高于I-HDF，这是因为两组治疗使用的置换液量不同。I-HDF的置换液总量只有1.4L，pre-HDF使用了更大量的置换液，显示了更高的β2-MG清除空间，故I-HDF对中大分子溶质的清除效果明显低于pre-HDF。但因I-HDF的置换液量很小，I-HDF组的白蛋白漏出总量明显低于pre-HDF组。如果比较清除的α1-MG和β2-MG与漏出白蛋白量的比值，I-HDF明显优于pre-HDF。总体来言，与pre-HDF相比，I-HDF对β2-MG的清除率较低，但白蛋白漏出较少［8］。同时，因为I-HDF反超滤输注作用可冲洗透析器膜表面，减少蛋白质在透析膜上的附着，从而延缓透析膜的渗透性在短期内降低，保持透析膜对溶质的渗透性。

总之，虽然I-HDF对中大分子溶质的清除效果不如pre-HDF，但I-HDF作为一种在线HDF治疗方式，能对合并有外周循环疾病、营养不良、血压波动、老年患者保证其溶质清除。I-HDF对于预防由于超滤过多水分所致的毛细血管壁有效面积减少以及提高血浆再充盈是有效的。然而，I-HDF对于动脉硬化的患者可能不起作用，其临床效应可能很大程度上依赖于患者的血管条件。

I-HDF在透析中低血压患者的应用 透析中低血压(intradialytic hypotension，IDH)可见于20%～30%的维持性血液透析患者［9－10］，其定义为 HD 中收缩压较基线水平下降＞20 mmHg或收缩压＜90 mmHg，或平均动脉压降低＞10 mmHg，或出现低血压相关症状需要包括护理在内的医疗干预［10－11］。IDH是降低透析患者生存的一个独立危险因素［12－13］，与其病死率相关，会减少 HD 带来的益处。高龄、糖尿病、心血管疾病、自主神经功能紊乱、营养不良状态、严重贫血、透析液成分的影响和IDWG过多(过多超滤量)被认为是IDH的原因［14］。其中HD中液体清除导致低血容量是IDH的最主要及最重要的原因，故谨慎控制血容量的变化是根本［2，9，12］。最近，许多研究发现对流方式对血压的影响较少。Locateli等［15］报道对流可减少IDH发生，特别是pre-HDF。

一项回顾性研究观察了87例I-HDF治疗患者及79例HD治疗患者，发现与HD相比，在1年的观察期间，I-HDF组在透析完成时和治疗中收缩压较高，且其使用升压药物相关的治疗次数明显下降。长期I-HDF治疗可使血压稳定，有利于改善患者循环相关危险因素［13］。

另有一项初步研究发现［7］，改变I-HDF输注及超滤模式后，可以减少心血管系统不稳定IDH治疗干预次数。该研究对易于发生IDH的患者进行了为期4周的I-HDF和HD的交叉比较研究(先2周HD，再4周I-HDF，最后2周 HD)。与 HD相比，IHDF显著减少了治疗干预的频率，总的医疗干预次数下降18.4%，由平均4.5次/人/月减至3.0次/人/月;尽管透前及透后收缩压无改变，但在单次反超滤输注后5 min透析中收缩压平均升高4 mmHg［7］。医疗干预次数的降低与透析中收缩压显著增加有关，证实I-HDF作为IDH的治疗对策是有效的。同时发现I-HDF治疗期间患者脉率显著降低，抑制了透析中心动过速的发生，这提示I-HDF可保持交感神经稳定性。

超滤会增加交感神经系统活性，导致代偿性血管收缩，降低了皮肤组织循环，引起机体核心温度增加，更可能导致急性低血压的发生［16］。此外，交感神经活性降低可以指数方式增加小动脉血流［17］，从而提高毛细血管床的溶质交换，可最终改善I-HDF中的溶质清除。因此，I-HDF中交感神经活性降低，可改善心血管稳定性，预防器官缺血损伤，提高溶质通过毛细血管及透析膜的清除。

间歇性输注置换液可减少无症状性低血压的发生次数［18］。I-HDF对老年患者及IDWG较多的患者特别有效。该研究发现有低血压倾向患者在治疗中改变输注速度和输注频率，特别是需要较大超滤量(透后体重的4.8%)的老年患者(69岁左右)会获得更多的好处［7］。而对于年轻、有低血压倾向、体重增长少的患者其IDH的发生可能更多的是非容量相关的问题，而这些问题所致的IDH不能通过间歇性输注来纠正。最终，对于部分有IDH的患者，I-HDF可作为一种减少医疗护理干预需要的治疗方法，它与提高透析中收缩压同时降低交感神经刺激有关。

小结:近来，通过透析膜间歇式反超滤输注小剂量置换液的I-HDF已应用于临床，并取得较好的疗效。I-HDF主要应用于营养不良、老年、血压波动明显、有外周动脉疾病的患者，其能有效改善外周循环、提高血浆再充盈和溶质清除，并且可减少透析膜性能随着时间延长而下降，稳定血压，减少治疗干预次数，特别是对于有低血压倾向的患者有益。

I-HDF只需反超滤输注小剂量置换液就可以恢复透析膜的渗透性能，提高溶质清除及通过液体再补充进入循环以改善外周循环达到血压稳定，是一项经济实用的治疗方法。近几年，有许多报道关于更少输注量、更多输注频率的I-HDF，或联合使用在线后稀释HDF与I-HDF，或联合使用I-HDF与透析液温度呈脉冲式变化的温度程序。I-HDF技术仍需进一步提高，如最终与生物反馈系统联合应用［19］，根据患者体重设定置换液容量，以期获得更好的临床疗效。