急性间质性肾炎合并胆固醇结晶栓塞性肾病

梁丹丹 曾彩虹

病例摘要

病史 患者男性，61岁，因“发现血清肌酐(SCr)升高1年”于2018-08-20入院。

患者2017年9月行白内障手术查 SCr 113.15 μmol/L，尿蛋白及隐血阴性，未予重视，后多次复查SCr均在临界范围。2018年8月9日因持续咳嗽、咳少量白痰，当地诊断“肺部感染”，予头孢美唑钠静脉滴注治疗1周左右，输液过程中无皮疹，尿色加深等不适，复查尿蛋白+++，隐血阴性，血清白蛋白34.5 g/L，SCr 259.01 mmol/L。为进一步明确诊断收我院。病程中患者有夜尿增多，3～4次/晚，无水肿、少尿、肉眼血尿，无尿频、尿急、尿痛;无不规则发热、皮疹、关节痛、皮肤瘙痒等不适。病后精神食欲可，大便正常，体重无明显变化。

既往史 1978年患白癜风，未正规治疗;1998年发现血压为130/90 mmHg，予奥美沙坦、美托洛尔等治疗，血压控制于130/80 mmHg左右;1999年、2006年两次因“急性心肌梗塞”行冠脉支架植入术，自行停阿司匹林5年。个人史及家族史无特殊。

体格检查 体温36.8℃，脉搏85次/min，呼吸18次/min，血压150/78 mmHg，体质量指数24.02 kg/m2;神清，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音;双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音;腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，移动性浊音阴性;双下肢无水肿。

实验室检查

尿液 尿蛋白定量1.10 g/24h，尿沉渣红细胞和白细胞正常;RBP 18.4 mg/L(正常值＜0.5 mg/L)，NAG 222.9 ng/ml，尿 C3、α2-MG、Lyso 正常。禁饮13h尿渗量597 mOsm/(kg·H2O)。

血常规 血红蛋白(Hb)128 g/L，RBC 4.23×1012/L，WBC 8×109/L，血小板(PLT)218×109/L，血嗜酸性粒细胞 0.21×109/L，血嗜酸性粒细胞比例2.63%。

血生化 白蛋白42.1 g/L，球蛋白27.3 g/L，尿素氮 31 mmol/L，SCr 323.54 mmol/L，尿酸 397 μmol/L，谷丙转氨酶6 U/L，谷草转氨酶13 U/L，总胆固醇 3.34 mmol/L，三酰甘油 1.09 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.72 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.55 mmol/L，乳酸脱氢酶142 U/L，电解质正常。空腹血糖5.14 mmol/L。糖化血红蛋白5.7%。

免疫学 ANA、A-dsDNA均阴性。IgG 13 g/L，IgA 2.85 g/L，IgM 0.458 g/L，IgE 436 IU/ml，ASO、类风湿因子正常，补体C3 1.22 gL，C4 0.401 g/L。血游离轻链 κ 33.9 mg/L，λ 40.3 mg/L，κ/λ 比值 0.84。

其他 乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗体、免疫缺陷病毒抗体初筛、梅毒快速血清反应素均阴性。

影像学检查 双肾B超:左 95 mm×42 mm×47 mm，右102 mm×40 mm×51 mm，双肾轮廓规则，包膜连续完整。双肾内未见肾盂肾盏扩张。颈部血管超声示双侧颈动脉硬化伴硬斑形成。超声心动图大致正常;未见室壁、室间隔厚度增加，LVEF:70%。心电图、胸片、甲状腺超声、腹部超声未见明显异常。

眼科检查 眼科检查示双眼动静脉比例2∶3，未见虹膜睫状体、眼底病变。

肾活检病理

光镜 皮质肾组织3条。肾小管间质病变重，表现为慢性病变伴急性损伤，灶性肾小管萎缩、基膜增厚，小灶性肾小管上皮细胞扁平、刷状缘脱落，管腔内偶见嗜碱性物;间质纤维化+，较多单个核细胞多灶性浸润(图1A)，未见嗜酸性粒细胞浸润，邻近见肾小管炎(图1B)。54个肾小球中6个球性废弃。余肾小球节段系膜区轻度增宽，毛细血管袢略皱缩，囊壁节段增厚。小叶间动脉内膜增厚，动脉管壁增厚、管腔变窄，多处小叶间动脉及1个肾小球球门部内见梭形空隙(图1C，D)。

免疫荧光 肾小球15个，冰冻切片荧光染色IgG、IgA、IgM、C3、C1q、κ 轻链及 λ 轻链均阴性。

电镜 电镜下观察1个肾小球。肾小球系膜区未见明显增宽，系膜区未见电子致密物分布。肾小球毛细血管袢开放好，基膜厚330～510 nm。肾小球毛细血管袢基膜上皮侧、内皮下均未见电子致密物分布。肾小球足细胞足突偶见节段融合，胞质内见吞噬性溶酶体。小灶性肾小管萎缩、基膜增厚，间质小灶性单个核细胞浸润。

小结:急性间质性肾炎伴胆固醇结晶栓塞性肾病。

图1 A:肾小球毛细血管袢皱缩、开放欠佳，球囊壁增厚分层，肾小管管腔内散在蛋白管型，间质数处炎细胞灶性浸润，以单个核细胞为主(HE，×200);B:散在肾小管萎缩、基膜增厚，未萎缩肾小管见多处小管炎( )(PAS，×400);C:小叶间动脉内见狭长、两头尖、腰部凸的梭形空隙( )，同时周围细胞增生致内膜增厚、管腔闭锁(Masson三色，×400);D:肾小球球门部见两个梭形空隙( )，周围细胞增生(PASM-Masson，×200)

讨 论

患者中年男性，高血压病史20年，曾两次发作急性心肌梗塞并行冠脉支架植入术。发现SCr升高1年，在肺部感染、静脉滴注抗生素治疗后SCr显著升高，肾活检病理光镜提示肾小管间质慢性病变基础上合并急性间质性肾炎，同时多处间质动脉及一处肾小球球门部见梭形空隙，免疫荧光全阴性，电镜下肾小球病变轻，间质小灶性炎细胞浸润。

该患者急性间质性肾炎诊断明确，肾脏病理见灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，间质非萎缩区域出现多灶性炎细胞浸润，伴较多淋巴细胞性肾小管炎。急性间质性肾炎的病因包括自身免疫、感染、药物、肿瘤等等。该患者经临床排查，自身抗体均阴性，补体正常，无肿瘤相关的临床及影像学证据，而此次发病的诱因在于因肺部感染后给予头孢类抗生素治疗，肾脏病理提示肾间质大量炎细胞浸润，且以单个核细胞为主，虽未见嗜酸性粒细胞浸润，仍考虑药物相关间质性肾炎可能性最大。此外，患者在此次急性发病前SCr长期处于临界水平，即存在慢性肾脏病，肾脏病理见除急性病变外，尚见灶性肾小管萎缩及间质纤维化，提示该患者尚有慢性肾小管间质病变基础。

进一步观察发现，该患者除间质炎细胞浸润外，多处间质血管及肾小球内尚见梭形空隙，该形态学改变指向胆固醇结晶栓塞性肾病。胆固醇结晶栓塞性疾病是由于主动脉或其他大动脉壁上粥样硬化斑自发破裂、或一些医疗操作、抗凝或溶栓治疗，导致胆固醇结晶释放入血，进而栓塞小动脉导致的一类系统性疾病。由于该病无特征性临床症状和实验室检查指标，同时各流行病学研究取样存在差异，其总体发病率有所低估［1］。胆固醇结晶栓塞性疾病多数由医源性因素所致(约占71.6%)，其中冠状动脉造影是最主要的致病因素［2］。该病的平均发病年龄是68.9岁，主要的危险因素包括男性、年龄＞50岁，以及存在动脉粥样硬化的危险因素［2］。该类疾病可累及全身多个脏器，包括肾脏、皮肤、消化道系统，以及神经系统，故而临床表现多样。胆固醇结晶栓塞性肾病根据病程的长短分为三大类:(1)急性肾损伤，约占20%～30%，多出现在诱发因素后1周以内，28%～61%胆固醇结晶栓塞性肾病患者在急性期需行肾脏替代治疗;(2)亚急性肾损伤，即在诱发因素后数周出现，也最多见;(3)缓慢持续进展的肾功能损害，这类患者多由于粥样斑块的自发性脱落，最易漏诊［3－6］。同时，临床上不少患者是在于造影检查和介入治疗后出现急性肾损伤，常常与造影剂肾病无法鉴别，易造成误诊［7］。有文献估计胆固醇结晶栓塞性肾病约占急性肾损伤病因的5%～10%［8］。实验室检查可见少量蛋白尿及镜下血尿，部分病例可出现嗜酸性粒细胞尿、外周血嗜酸性粒细胞增多，低补体血症，以及反映全身性炎症的指标异常，如C反应蛋白升高、血沉增快、白细胞升高，甚至贫血、血小板下降等［9］。组织病理学检查是确诊该病的金标准［10］。

胆固醇结晶栓塞性肾病主要累及直径150～200 μm的肾小动脉，包括弓状动脉、小叶间动脉及肾小球毛细血管袢，通常分布不均，病理表现为动脉内狭长、两头尖、腰部凸的梭形空隙，这是由于经组织处理后胆固醇结晶会溶解，仅仅遗留空隙［11］。如果是经液氮速冻制成的冰冻切片，在偏振光下可见呈双折光的胆固醇结晶［12］。该病急性期可伴中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润，后期主要为单核细胞浸润，可出现多核巨细胞［13］。随后，胆固醇结晶造成动脉内膜增生、动脉周围纤维化，最终导致动脉闭锁，部分动脉可出现再通。其他伴随病理改变还包括:急性期可见肾脏缺血性损伤，即肾小管急性损伤、肾小球毛细血管袢缺血皱缩，甚至缺血性梗死;慢性期可见肾小管间质慢性病变(肾小管萎缩/间质纤维化)、间质炎细胞浸润、肾小球球性硬化或节段硬化。部分病例可表现为局灶节段性肾小球硬化［14］，这些病例多为伴高血压的老年患者，部分可合并良性肾小动脉硬化。

关于胆固醇结晶栓塞性疾病的治疗尚无共识，除对症支持治疗外，目前治疗的药物包括抗血小板药物、他汀类、激素等。其中使用激素的目的是减少炎症反应，但其疗效尚不明确，目前在该类患者中是否应该使用激素仍存在很大争议。胆固醇结晶栓塞性疾病会造成脏器的不可逆损害，总体预后欠佳。而对于胆固醇结晶栓塞性肾病，24%会进展至终末期肾病［4］。

该患者既往有长期高血压病史，曾两次行冠脉支架植入术，此次颈部血管超声亦见双侧颈动脉硬化伴硬斑形成，提示存在动脉粥样硬化的背景;既往无明确的急性肾损伤病史，而表现为偶然发现的慢性肾功能不全，无皮肤等其他系统损害的典型临床症状;肾脏病理见血管病变以慢性纤维化为主，未见中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润等急性期改变，因此倾向于考虑动脉粥样硬化斑块脱落后导致的慢性肾功能损害，而斑块为自发脱落抑或医源性操作所致难以明确。此次发病表现为慢性肾功能不全的基础上出现急性加重，肾脏B超示双肾体积不小，予强的松30mg/d联合降脂药治疗3个月后复查血肌酐已降至1.23 mg/dl，肾功能明显改善;肾病病理示急性间质性肾炎，虽然胆固醇结晶栓塞性肾病亦可伴随间质炎细胞浸润，但往往见于急性期炎症反应或慢性期间质纤维化区域炎细胞浸润，因此该例患者最终考虑为胆固醇结晶栓塞性肾病的基础上合并药物相关的急性间质性肾炎，且急性间质性肾炎此次发病过程中占主要地位。

小结:本文报道1例罕见的急性间质性肾炎合并胆固醇结晶栓塞性肾病。由于胆固醇结晶栓塞性疾病临床表现及实验室检查无特异性，其发病率在临床多被低估，其诊断的金标准是组织病理学检查。肾科医师在急性肾功能不全病例的临床鉴别诊断中需考虑此病。