血清降钙素原在肾脏疾病患者合并感染的诊断价值

郭 坤 综述 任建安 审校

血清降钙素原(procalcitonin，PCT)由于对感染诊断的高特异度和高敏感度，目前在临床中已经得到广泛的应用包括作为细菌感染的鉴别诊断、病情严重程度的评价、临床抗生素治疗的监测等［1］。正常情况下血浆中的PCT代谢非常稳定，收集标本24h后PCT在室温下约下降12%，4℃时下降6%。PCT的降解主要是通过特异性的蛋白酶，肾脏排泄也是一种重要途径(图1)。肾功能异常患者血清PCT的清除半衰期无显著延长，并且临床上使用的诸多治疗措施(如人工肾脏)也会对血清PCT的临床应用产生干扰。因此，本文就血清PCT在泌尿系统感染、急慢性肾损伤和连续性肾脏替代治疗(CRRT)等的临床应用价值进行综述。

泌尿系统感染

血清PCT水平与泌尿道感染中的肾实质损害之间联系紧密。诸多证据表明血清PCT是一个可以区分儿童急性肾盂肾炎和下泌尿道感染的潜在标志物。Pecile等［2］研究了100例儿童患者发现，PCT在早期诊断急性肾盂肾炎的准确性和敏感性高于C反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)，并且能够很好地评价侵犯肾实质的程度和预测远期肾脏损伤的风险，表现在PCT与核素肾静态扫描(99mTc DMSA)高度显著相关。在一项随机对照研究，Drozdov等［3］使用血清PCT指导泌尿道感染的抗生素治疗发现，90d内总体的抗生素使用时间短于对照组，抗生素的使用量减少了30%。此外一些研究表明，血清PCT也可用于预测急性肾盂肾炎发生肾瘢痕或评估膀胱输尿管的回流［4－5］。PCT的水平与膀胱输尿管的回流严重度呈正相关，从而有助于识别高风险者。

图1 血清PCT改变与肾脏疾病的可能机制模式

急性肾损伤(AKI)

目前关于血清PCT诊断感染是否受到肾损伤影响及具体的影响程度尚未完全清楚(表1)。

Meisner等［19］在ICU内研究发现血清PCT的半衰期并不受肾功能损伤的影响，在肾功能损伤时PCT仍然是诊断感染有效的标志物。Park等［6］研究了493例肾功能受损和未受损患者血清PCT和CRP分别诊断感染发生的价值。他们发现在肾功能受损时，CRP诊断感染的曲线下面积为0.876，PCT为0.876;在感染患者中CRP可区分局部感染、脓毒症和严重脓毒症，而PCT在严重脓毒症和脓毒症休克中水平更高，PCT的诊断价值并不优于CRP。但是血清PCT水平与非感染的估算肾小球滤过率(eGFR)水平呈反比关系。Amour等［7］研究血管外科手术后发生AKI对血清PCT诊断术后感染的影响，结果发现不论是否合并感染，PCT在AKI患者水平更高，并且PCT诊断感染的阈值在肾损伤为2.57 ng/ml高于非肾损伤的0.80 ng/ml，诊断准确性升高，此时肾功能是影响PCT水平的主要因素。Nakamura等［8］在危重患者中发现PCT在AKI时诊断感染的准确性低于非AKI，并且其曲线下面积在AKI时较小。不同程度的AKI对PCT诊断感染的价值也不尽相同。PCT预测AKI事件也是一个研究方向。Huang等［20］研究发现PCT预测急性胰腺炎并发AKI的价值优于CRP、白细胞介素(IL-6)和血清淀粉样蛋白A，也可用于动态评估AKI的预后。Kurtul等［21］在急性冠状动脉综合征患者接受经皮冠状动脉介入后发现，血清PCT可有效早期预测对比剂相关AKI(CI-AKI)的发生。比较不同阶段的AKI患者，尚无证据表明肾排泄功能的丧失能显著影响PCT的循环水平。因此PCT与AKI之间的关系有必要进一步深入研究。

表1 血清PCT在不同肾脏疾病及相关治疗中预测感染并发症的临床价值

慢性肾脏病(CKD)

在CKD非感染条件下，血清PCT出现中等程度的升高，但是可能的机制和血清PCT的来源尚未清楚。血清PCT和GFR密切相关，在排除感染的情况下，随着肾功能的逐步恶化，血清PCT水平同步升高，这表明CKD的进展和尿量的减少可能会减少肾脏清除PCT(可通过肾小球滤过低分子量蛋白质)。除了清除减少，CKD患者由于单个核细胞合成和释放的PCT增多，也可能是血清PCT水平升高的一个机制。严重肾功能障碍的CKD患者由于机体的免疫应激，循环中单个核白细胞和巨噬细胞等免疫细胞活化，使促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-1升高，可能是CKD合并低中度炎症反应的关键原因。同时增加的促炎细胞因子TNF-α和IL-1能够诱导降钙素和降钙素基因相关肽1(CGRP I)的RNA编码，刺激感染组织生成更多的PCT释放入血［22］。以上机制可能是CKD和肾脏替代治疗中PCT升高的主要原因。

血清PCT在诊断终末期肾病合并感染的价值中各研究结果不一，并且其诊断阈值与一般感染并不相同。2013年Lu等［23］进行Meta分析结果显示，PCT诊断肾损伤合并感染的阈值在0.38～1.5 ng/ml，但是其敏感度不佳，特异度尚可。之后Lee等［14］研究认为PCT作为诊断终末期肾病合并感染的阈值为 0.75 ng/ml(敏感度 76.2%，特异度80.0%)，而非 0.5 ng/ml。Contou 等［24］表明 PCT 阈值为0.85 ng/ml是诊断CKD合并感染的独立预测指标。在排除感染的情况下，PCT反映了在肾功能严重降低和肾替代治疗这些条件伴发的非感染、低度炎症反应，可作为CKD并发心血管疾病的危险标物。

CRRT治疗的危重症

在CRRT的患者中，高通量血液滤过膜对血清PCT存在潜在的滤过清除效应，因此可能会降低其作为感染指标的价值。同时肾脏作为血清PCT清除的一个重要途径，肾功能障碍本身也会引起PCT在体内蓄积。既往研究认为体外血液净化对脓毒症的治疗效益与调节血浆细胞因子浓度、清除炎症介质相关［25］，从而改善患者的预后、提高生存率，但是反过来这种因果联系不能成立，因为CRRT治疗对器官功能的影响和患者生存并不能完全归因于立即改变的循环炎症细胞因子。Dahaba等［26］研究发现PCT和其他促炎细胞因子可在连续性静脉-静脉血滤过(CVVH)中滤过，并设想通过血液滤过治疗来清除炎症介质从而改善患者预后。Meisner等［27］观察到在CVVH治疗中PCT以2.8～5.5 ml/min的速率从废液中滤过，但是24h后血清PCT并无显著的统计学改变，PCT仍可作为全身性细菌感染或脓毒血症的一个准确标志物。Caldini等［28］的初步研究发现高截流连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)治疗中，CRP由于分子量较高(115 kD)受影响小而PCT分子量较小能够被有效滤过，所以需要谨慎解释治疗过程中的 PCT变化。Honore等［29］认为CRRT可清除血清PCT使临床上产生了降低的错觉，但是对循环PCT的影响并不显著，因此PCT在危重病使用CRRT中的诊断价值也有待于进一步研究。

维持性透析患者

透析治疗本身作为介入性干预措施可引发炎症反应激活，同时血清许多细胞因子的合成可能受到尿毒症相关的多种代谢和免疫因素影响，其中就包括PCT［30］。因此PCT作为鉴别诊断透析治疗相关感染的标志物可能受到影响。 ztürk等［31］在终末期肾病行持续不卧床腹膜透析治疗的患者发现，并发腹膜透析相关腹膜炎患者的白细胞和CRP水平明显高于非感染组，只有42%的感染组患者PCT＞0.5 ng/ml，而这一水平在非感染组患者中占16%。最终结果发现血清CRP的诊断透析相关感染的价值优于血清PCT浓度，血清PCT的敏感度和特异度并不优于血清CRP。血清PCT在维持性透析治疗时升高并不总是表明感染，其中影响的原因包括尿毒症或透析本身炎症活动刺激PCT释放、肾功能衰竭导致PCT排泄减少和潴留、腹腔液体体积和血滤导管引起的慢性内毒素血症［15］。Guz等［17］研究表明只有5.8%的腹膜透析患者血清PCT＞0.5 ng/ml，而这一水平也是正常的阈值，可能的原因是腹膜透析引起的局部感染，并未引起血清PCT的显著升高。并且终末期肾病本身也会引起血清其他非特异炎症的水平升高，如 ESR升高。Lam等［32］发现腹膜透析患者腹膜炎可能与长期全身炎症有关，虽然一些腹膜炎患者血清PCT水平升高，但PCT并不能区分炎症和预测长期预后。

既往研究发现在肾功能不全患者行血液透析治疗后，无感染证据存在时血清PCT水平发生轻度的升高，可能原因是腹腔的液体体积压力和透析导管导致内毒素血症［15］。但目前尚缺乏PCT释放的准确部位及导致其释放的机制。对于透析患者，如发生血清PCT水平升高应该根据实际临床情况和血清PCT的升高幅度寻找可能的诱因。

应用PCT指导肾功能不全患者的抗生素使用

由于CKD患者发生感染的风险增加，绝大多数为经验性用药，而肾脏发生病变后无论是排泄功能还是代谢功能均受到影响。此时临床医师可能倾向于延长广谱抗生素的使用时间，可造成抗生素的耐药和不良事件的发生。在AKI使用肾脏替代治疗患者中药物的代谢和管理较复杂，一方面由于肾脏代谢和排泄功能的障碍，导致经肾脏代谢或以肾脏代谢为主的药物代谢周期延长，代谢率较低，药物在体内代谢和清除障碍;另一方面也可能由于肾脏替代治疗的措施对抗生素管理产生干扰。既往已经发现多种抗生素包括头孢菌素、美罗培南等β内酰胺药物经过肾替代治疗后明显药物血液浓度不足。Cotton等［33］发表的荟萃分析发现，β内酰胺药物剂量应该根据CRRT的剂量和残存肾功能加以剂量调整，此时PCT指导的抗生素也应该相应发生变化。Grace等［34］研究认为在CRRT治疗中，指导抗生素应用的PCT应该多次测量，谨慎使用，因为PCT的水平受到治疗的干预，容易产生误差而误导临床决策。

小结:血清PCT与肾脏疾病具有密切的联系。对于泌尿系统感染疾病，PCT具有良好的鉴别诊断价值。而肾功能的变化对血清PCT的诊断价值具有一定的干扰，同时临床使用肾脏替代治疗措施也会产生部分影响。在肾功能不全时使用血清PCT用于指导抗生素管理应该多次测量和综合考虑。