伴恶性肿瘤肾脏疾病患者的临床及肾脏病理特征

梁丹丹 何大锋 梁少姗 徐 峰 曾彩虹 刘志红

随着人口老龄化的加剧，恶性肿瘤的发生率正逐年上升，与之相关的肾脏问题也日趋增加。肿瘤本身可以导致肾脏病，比如肿瘤相关肾小球膜性病变、多发性骨髓瘤(MM)管型肾病及肿瘤细胞直接浸润肾脏等;针对肿瘤的各种治疗手段也能导致肾脏损害，如化疗药物相关的急性肾损伤、造血干细胞移植及抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)药物所致的血栓性微血管病(TMA)和放疗导致肾小球系膜溶解性病变等;治疗肾脏疾病的免疫抑制药物也可能通过干扰免疫系统，增加恶性肿瘤发生的风险。此外，随着肿瘤治疗方法的改进，肿瘤患者的存活率明显改善，合并慢性肾脏病的肿瘤患者亦不断增加。因此，针对恶性肿瘤和肾脏疾病关系的临床研究意义重大。

目前，国内外关于伴恶性肿瘤的肾脏病患者的肾脏病理研究不多，且多为病例报道。本研究目的在于观察本中心伴恶性肿瘤的肾脏疾病患者的临床特征及肾脏病理分布。

对象和方法

研究对象 选取符合以下所有条件的患者:(1)2013年1月至2017年12月在国家肾脏疾病临床医学研究中心住院并行肾活检的患者;(2)年龄≥18岁;(3)既往、住院期间或随访期间诊断恶性肿瘤的患者。排除移植肾活检、供肾活检及重复肾活检。

临床资料和实验室检查 临床资料包括:性别、年龄、肾脏发病时间、肾活检日期。肾活检时的实验室检查包括:尿蛋白定量、尿沉渣红细胞计数、血红蛋白、血清白蛋白、血清肌酐。镜下血尿定义为＞12个/μl。肾病范围蛋白尿定义为24h尿蛋白定量＞3.5 g/24h。肾病综合征定义为24h尿蛋白定量＞3.5 g/24h，血清白蛋白＜30 g/L，伴或不伴肾功能不全。肾功能不全定义为估算的肾小球滤过率(eGFR)＜60 ml/(min·1.73m2)，eGFR 的计算方法采用CKD－EPI公式。贫血定义为血红蛋白＜110 g/L。

病理资料 所有患者行B超引导下经皮肾穿刺活检术，所取肾组织常规行免疫荧光、光镜及电镜检查。由有经验的肾脏病理医师阅片并进行肾脏病理诊断。

统计方法 采用《SPSS 19.0》统计学软件进行统计分析。正态分布连续变量以均数±标准差表示，组间比较采用方差分析;非正态分布连续变量以中位数(四分位间距)表示，组间比较采用Man-Whitney、Kruskal-Wallis检验;分类变量以率(百分比)表示，组间比较采用Fisher精确检验;所有检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料 2013年1月至2017年12月国家肾脏疾病临床医学研究中心共有20 317例成人自体肾活检患者，其中147例患者诊断伴恶性肿瘤，排除9例与肿瘤治疗相关的肾脏病变后，共纳入138例(0.7%)患者。138例伴恶性肿瘤的肾脏病患者以男性居多(男女之比为1.6∶1)，肾活检时平均年龄58±10岁，中位肾脏病程9月(4～31月)。

这些患者肿瘤的诊断时间距离肾活检多数在前后1年之内(100例，72.5%)，其中住院期间筛查诊断恶性肿瘤的患者为MM/浆细胞瘤64例，其他血液系统肿瘤8例，实体肿瘤10例。MM/浆细胞瘤患者中4例(2.9%)在肾活检前1～5年发现肿瘤;其他血液系统肿瘤患者中3例(2.2%)在肾活检前1～5年发现肿瘤，3例(2.2%)在肾活检5年以前发现肿瘤。实体肿瘤患者中14例(10.1%)在肾活检前1～5年发现肿瘤，10例(7.2%)在肾活检5年以前发现肿瘤。

肿瘤疾病谱 138例患者中86例(62.3%)为血液系统肿瘤，52例(37.7%)为实体肿瘤。血液系统肿瘤类型以MM最多见，共69例(80.2%)，其次是非霍奇金淋巴瘤10例(11.6%)(表1)。实体肿瘤类型以消化道肿瘤最多见，共19例(36.5%)，其次是甲状腺癌9例(17.3%)、肺癌8例(15.4%)、泌尿生殖系统肿瘤7例(13.5%)(表2)。

表1 伴血液系统恶性肿瘤肾脏疾病患者的肿瘤类型［n(%)］

表2 伴实体恶性肿瘤肾脏疾病患者的肿瘤类型［n(%)］

伴不同恶性肿瘤患者的临床特点 86例血液系统恶性肿瘤患者的临床特点见表3。这些患者以男性为主，肾活检时平均年龄58±10岁，尿蛋白定量 4.6±4.1 g/24h，血清白蛋白37.6±8.8 g/L，血清肌酐中位数 123.8 μmol/L(79.6～238.7 μmol/L)，血红蛋白104±25 g/L，镜下血尿36例(41.9%)，肾病综合征 11例(12.8%)，肾功能不全 48例(55.8%)，贫血50例(58.1%)。将患者分为MM/浆细胞瘤组、非霍奇金淋巴瘤组和其他组。其中MM/浆细胞瘤组距离肾活检时肾脏病程最短，白蛋白水平最高。

52例实体恶性肿瘤患者临床特点见表4。这些患者中男性26例，女性26例，肾活检时平均年龄59±10岁，尿蛋白定量5.1±4.3 g/24h，血清白蛋白29.4±7.6 g/L，血清肌酐中位数 79.6 μmol/L(61.9～88.3 μmol/L)，血红蛋白 12.2±1.5 g/dl，镜下血尿 37 例(71.2%)，肾病综合征26例(50%)，肾功能不全12例(23.1%)，贫血11例(21.2%)。比较前3种比例最高的肿瘤(即消化道恶性肿瘤、甲状腺癌及肺癌)的临床特征，其中消化道恶性肿瘤组男性居多，但甲状腺癌组女性更常见，消化道恶性肿瘤组相比甲状腺癌组发病时年龄更大。甲状腺癌组平均血红蛋白水平低于肺癌组。

伴不同恶性肿瘤患者的肾脏病理类型 不同的肿瘤类型导致的肾脏损害病理类型有所不同(表5)。MM/浆细胞瘤组患者最常见的三类仍是管型肾病(17例，24.6%)、轻链/轻重链淀粉样变性(13例，18.8%)和单克隆免疫球蛋白沉积病(8例，11.6%)，其次为肾小球轻微病变6例(8.7%)、慢性间质性肾炎/肾病(3例，4.3%)和肾小球系膜增生性病变(3例，4.3%)。这组患者中有5例表现为两种病变合并存在。

表3 伴血液系统恶性肿瘤肾脏疾病患者的临床特征

表4 伴实体恶性肿瘤肾脏疾病患者的临床特征

表5 伴恶性肿瘤患者的肾脏病理类型分布

其他血液系统肿瘤组患者的肾脏病理类型依次为肾小球膜增生性病变(5例，29.2%，其中3例为冷球蛋白血症肾损害、2例肾小球膜增生性病变)、肾小球膜性病变(2例，11.8%)和局灶节段性肾小球硬化(2例，11.8%)。3例(17.4%)患者表现为肿瘤细胞直接浸润肾组织。这组患者中有2例表现为两/多种病变合并存在。

实体肿瘤组患者肾脏病变以肾小球膜性病变最常见(27例，52%)，其次是 IgA肾病(10例，19.2%)、肾小球微小病变(5例，9.6%)、局灶节段性肾小球硬化(3例，5.8%)、肾小球膜增生性病变(3例，5.8%)。其余为急性肾小管损伤、C3肾小球肾炎、糖尿病肾病及急性草酸盐肾病各1例。

讨 论

肾脏与恶性肿瘤关系密切。恶性肿瘤患者可能伴随各种肾脏问题，包括急性肾损伤、肿瘤溶解综合征、水电解质紊乱以及慢性肾脏病。肾脏疾病则可能作为恶性肿瘤发生的一个早期信号。目前关于肾脏病患者中恶性肿瘤发生率的流行病学研究不多。Lee等［1］报道肾病综合征患者中11%诊断存在恶性肿瘤。Heaf等［2］报道5 594例肾小球肾炎患者中肾活检时伴恶性肿瘤者占5.5%。此外，一些膜性肾病研究中恶性肿瘤患者约占3.1%～20.5%［3－6］。本研究肾活检患者中诊断恶性肿瘤的比例仅为0.7%，低于上述研究，可能是由于纳入的总人群年龄构成不同，肾活检病例也不仅仅限于肾小球肾炎，而且部分临床诊断为肿瘤的患者不宜或拒绝行肾活检。本研究是目前国内报道病例数最多的研究。

伴恶性肿瘤的肾脏疾病患者肿瘤类型以血液系统恶性肿瘤多见。尽管成人实体恶性肿瘤的发病率远高于血液系统恶性肿瘤，但在本中心行肾活检的人群中，血液系统恶性肿瘤占绝大多数。单克隆免疫球蛋白病作为一种血液系统疾病，是由于浆细胞/淋巴细胞克隆增生性疾病导致血M蛋白阳性，部分病例会进展至血液系统恶性肿瘤。近年来逐渐发现单克隆免疫球蛋白病导致的肾损伤发病率不低，肾脏病理类型多样，在临床实践中需积极排查肾病患者是否存在血液系统疾病/肿瘤。

伴血液系统恶性肿瘤的肾脏病患者肿瘤类型以MM/浆细胞瘤最多见。MM/浆细胞瘤患者肾脏病理类型以管型肾病最常见，其次为淀粉样变性和单克隆免疫球蛋白沉积病，这与既往的研究结果一致［7－9］。MM/浆细胞瘤患者临床可出现肾病范围蛋白尿，但较少表现为肾病综合征，发病时多伴肾功能损伤和贫血［9］。其他血液系统肿瘤患者肾脏病理以肾小球膜增生性病变最多见，既往研究中亦是以肾小球膜增生性病变和间质性肾炎最为多见［10－12］。此外，文献报道肾小球微小病变在淋巴瘤患者中也较常见［13－14］。与 MM/浆细胞瘤患者相比，其他血液系统肿瘤患者肾活检时贫血的比例同样较高，肾功能不全比例略低，肾病综合征比例略高，但未达统计学差异。此外，血液系统肿瘤本身亦能导致相关临床症状和实验室检查改变，比如发热、体重下降等全身症状;MM引起骨质破坏、高钙血症、血M蛋白阳性、血轻链比值异常等。

伴实体恶性肿瘤的肾脏病患者肿瘤类型以消化道肿瘤最多见，肾脏病理类型以肾小球膜性病变最常见，这与既往的观点一致［15－18］。其他肾脏病理类型包括IgA肾病、肾小球微小病变、局灶节段性肾小球硬化及肾小球膜增生性病变等。与特发性膜性肾病不同，肿瘤相关膜性肾病患者年龄通常＞65岁，吸烟史＞20包/年，血清中无磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体，肾小球沉积IgG类型以IgG1和IgG2为主，肾组织PLA2R染色正常，肾小球内炎细胞＞8个［18］，其中PLA2R目前认为是特发性膜性肾病的重要抗原。实体肿瘤伴肾脏损害患者诊断时的平均年龄为59岁，临床多表现为肾病综合征，这与病理类型以肾小球膜性病变和微小病变最多见一致。此外，该类患者镜下血尿的比例较高，而肾功能不全和贫血的比例并不高，这与血液系统肿瘤患者有所不同。

恶性肿瘤诊断时间多在肾活检前后1年之内，反映肾脏损害与肿瘤的发生发展确实存在联系。血液系统恶性肿瘤多是由于肿瘤细胞产生的抗体或其片段对肾脏造成损伤，比如MM。关于实体恶性肿瘤相关肾脏疾病发病机制的研究尚不多。对小鼠胸腺瘤模型的研究发现，这些小鼠会出现肾病综合征，病理表现为肾小球微小病变或局灶节段性肾小球硬化，进一步研究发现这些小鼠Th2相关细胞因子IL-13 表达增加，其诱发足细胞损伤［19－20］。此外，亦有研究发现肿瘤的某些抗原会在体内促进抗体的形成，进而沉积在肾组织，最终导致各种肾小球肾炎的发生，包括癌胚抗原、前列腺特异性抗原、黑色素瘤抗原等［21－23］。这些研究通过免疫组化的方法证实实体肿瘤患者的肾脏存在肿瘤抗原，或IgG抗体能识别并结合肾组织中的肿瘤抗原，其具体机制仍需进一步研究。

肾脏疾病患者筛查出恶性肿瘤并不说明二者一定存在联系，亦可能为两种疾病并列存在。既往报道MM患者可能伴发与骨髓瘤无关的肾脏损害，比如糖尿病肾病、良性肾动脉硬化等［9］。本中心既往对10例肾小球膜性病变伴恶性肿瘤的患者肾组织行抗PLA2R抗体染色，其中3例显示染色阳性，且在切除原发肿瘤后仍表现为持续蛋白尿或蛋白尿复发，显然抗PLA2R抗体在这些患者中是导致膜性肾病的原因，但其与肿瘤的关系并不明确［24］。本研究中31例肾小球膜性病变均查血抗PLA2R抗体，其中12例阳性;18例行肾组织PLA2R染色，其中12例阳性。

综上所述，肾脏疾病患者伴发恶性肿瘤并非罕见，且多数情况下恶性肿瘤的发现在肾脏病变出现前后1年以内，建议对＞50岁的肾脏疾病人群积极排查肿瘤，以免漏诊。肾脏疾病伴不同的恶性肿瘤时的临床特征及常见肾脏病理类型有所区别，不同来源的恶性肿瘤造成肾损害的具体发病机制亦存在差异，认识这些特点有助于肾科医师更好的管理患者。