低分子肝素钠联合依那普利对糖尿病肾病患者尿蛋白、肾功能及血液系统的影响

沈春燕

（河南省信阳市中心医院，河南 信阳 464000）

糖尿病肾病（diabetic nehroathy，DN）是糖尿病最常见的微血管并发症，主要以蛋白尿、高血压、水肿为基本特征。有资料显示，我国DN患者占终末期肾衰竭患者的5%，DN已成为老年糖尿病患者致残、致死的主要原因之一[1]。因而，早期预防并延缓DN发展已成为临床关注的重点。近年来随着DN机制研究的不断深入，有学者发现，肾素-血管紧张素系统过度兴奋及凝血系统紊乱在DN的进展中起重要作用[2]。低分子肝素钠可抑制系膜细胞增殖和细胞外基质合成，减少尿蛋白漏出，还可通过抗凝作用改善DN血液流变性及肾脏微循环，延缓肾小球硬化，改善肌酐清除率。依那普利是一种血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI），能够抑制血管紧张素Ⅱ对出球小动脉的收缩作用，降低肾小球毛细血管血压，减轻蛋白尿，改善肾功能。我院应用低分子肝素钠联合依那普利治疗DN患者取得了良好疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年2月—2017年7月我院收治的68例DN患者为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各34例。观察组男20例，女14例；年龄58～75岁，平均年龄（63.94±6.89）岁；依据MogenSen DN分期标准Ⅲ期18例，Ⅳ期16例。对照组男18例，女16例；年龄60～78岁，平均年龄（64.12±7.64）岁；Ⅲ期19例，Ⅳ期15例。所有患者均为2型糖尿病。两组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会审查通过，所有入组患者均了解本研究的目的及过程，自愿签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①符合2010年美国糖尿病学会关于DN的诊断标准[3]；②无泌尿系统感染、凝血功能障碍及血脂异常史；③近期未服用肾毒性药物。

排除标准：①合并高血压、心绞痛、脑栓塞等心血管疾病者；②合并其他代谢性疾病者；③合并精神系统疾病且依从性差者；④肝、肾功能不全者；⑤处于妊娠或哺乳期妇女。

1.3 治疗方法

对照组给予包括口服降糖药、饮食控制和运动疗法等在内的常规治疗。观察组在此基础上给予注射用低分子量肝素钠（江苏万邦生化医药集团有限责任公司，国药准字：H20020179）皮下注射，2 500～5 000 IU/d；同时给予马来酸依那普利片（上海现代制药股份有限公司，国药准字：H31021937）10 mg，qd，po；两组治疗4周后评价疗效及各项指标。

1.4 观察指标

比较两组疗效。疗效评价标准为显效：尿蛋白完全消失或较治疗前明显减少（达50%以上）；有效：尿蛋白较治疗前有所减少（达30%～50%）；无效：尿蛋白治疗前无明显改善或增加。

总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

比较两组治疗前后24 h尿蛋白、肾功能、凝血功能和血脂功能指标水平。肾功能指标包括：尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）及估算的肾小球滤过率（eGFR），凝血功能指标包括：凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和血小板计数（PLT）。血脂功能指标包括：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C）。24 h尿蛋白及血生化指标采用全自动生化分析仪测定；eGFR根据MDRD公式计算得出[4]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件处理数据，计量资料以“±s”表示，采用t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

观察组总有效率为88.24%，高于对照组的61.76%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后24 h尿蛋白和肾功能比较

治疗前两组24 h尿蛋白和肾功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组24 h尿蛋白、BUN和Scr水平较治疗前明显下降，且24 h尿蛋白水平低于对照组，eGFR水平较治疗前明显提升，且高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组疗效比较

表2 两组治疗前后24 h尿蛋白和肾功能指标比较

2.3 两组治疗前后凝血功能指标比较

治疗前两组各凝血功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组PT和FIB水平较治疗前明显下降，APTT水平较治疗前明显上升（P＜0.05），其中FIB和APTT的改善程度比对照组更为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后血脂指标比较

治疗前两组各血脂指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组TC、TG和LDL-C水平较治疗前明显下降，且低于对照组，HDL-C水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表3 两组治疗前后凝血功能比较

表4 两组治疗前后血脂指标比较

3 讨论

DN是一种糖尿病肾脏微血管并发症，在西方是导致慢性肾衰竭的主要原因，在我国也已经成为糖尿病致死的主要原因之一[5]。DN的基本病变过程是血管内皮和基底膜的通透性增加，白蛋白漏出过多，同时肾脏血流量减少导致肾小管和肾小球等部位缺血性损伤，继而使肾单位硬化和皮质瘢痕化，加重肾脏损害[6]。DN患者多存在胰岛素抵抗，脂代谢异常发生率较高。有研究表明，DN早期即可出现甘油三酯明显升高，且升高幅度与肾脏损害存在明显相关性[7]。脂代谢异常使血黏度增加，纤溶系统异常，最终形成微血栓导致肾脏缺血缺氧；大量脂质氧化物的存在，严重破坏血管内皮细胞，最终导致肾小球动脉粥样硬化，加重肾损伤。因此血脂异常和凝血系统紊乱是加重肾小球病变及恶化的重要因素，在减少蛋白尿的同时，积极控制血脂和使凝血系统恢复正常生理状态是治疗糖尿病肾病的重要环节。早期从减少蛋白尿、抗凝和改善血脂异常等各方面给予全面干预是阻止DN进展和促进DN逆转的有效措施。

低分子肝素是由普通肝素经硝酸去极化分解、纯化后产生的低分子量肝素片段[8]，因具有良好的抗凝效果应用广泛。研究表明，低分子肝素钠除具有抗凝作用外，还有抗炎、抗增殖作用，能够抑制肾小球系膜细胞和内皮细胞基质增殖，促进细胞外基质降解，减轻系膜组织对肾小球毛细血管的压迫，扩张肾脏血管；还能有效降低血液黏度，抑制纤维蛋白的生成，抑制肾小球内微血栓的形成从而避免肾脏缺血缺氧的发生[9]。有资料显示，低分子肝素钠以抗Xa活性为主，出血倾向较小，t½较长，内生肌酐清除率低于15 mL/min的患者亦可安全使用[10]。随着DN的进展，患者肾脏血流量不断下降，进一步加重肾小球毛细血管壁增厚、血管腔变窄等病理改变。肾脏中血管紧张素Ⅱ主要选择性作用于肾小球出球小动脉，增加肾小球毛细血管血压。ACEI通过抑制肾素-血管肾张素系统，抑制血管紧张素Ⅱ的生成，抑制血管紧张素Ⅱ对出球小动脉的收缩作用，降低肾小球毛细血管血压，从而降低蛋白质的滤出，减轻蛋白尿[11]。依那普利（enalapril）是一种ACEI，能通过减少血管紧张素Ⅱ特异性地舒张出球小动脉；并通过抑制去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）的血管收缩作用降低外周血管阻力，缓解肾血流不足；同时依那普利还能增加缓激肽的扩血管作用，有利于降低DN患者肾脏毛细血管血压[12]。

本研究结果显示，观察组治疗有效率显著高于对照组，治疗后24 h尿蛋白、FIB水平、TC、TG和LDL-C水平明显低于对照组（P＜0.05），APTT、eGFR水平明显高于对照组（P＜0.05），与于珮等的研究结果一致[13]。说明低分子肝素钠和依那普利联合应用能有效地降低DN患者24 h尿蛋白，明显改善肾功能及凝血功能，降低血脂水平，从而提高疗效。

综上所述，低分子肝素钠和依那普利联合治疗DN的疗效显著，可减少患者蛋白尿，调节血脂和凝血系统等多个环节并改善肾脏功能，延缓DN进展，值得临床推广使用。