左卡尼汀对肠道病毒71型感染心肺功能衰竭前期的重症手足口病患儿心肌酶和心功能异常的影响研究

刘自春，宋春兰，陈芳，李鹏，崔亚杰，王玲玲

心肺功能衰竭前期是肠道病毒71型（EV71）感染手足口病（HFMD）病情进展的一个临床分期，属于HFMD重症病例危重型，该期病例出现心率和呼吸加快、冷汗、皮肤花纹、四肢发凉、血压升高、心脏射血分数异常等心功能受累的表现[1]。研究显示，伴心功能受累的HFMD患者给予营养心肌等脏器支持治疗，可显著提高疗效、降低病死率[2-3]。左卡尼汀作为细胞代谢供给能量类药物，在病毒性心肌炎、心力衰竭等临床研究中显示出较好的心脏保护作用[4-5]。本研究采用左卡尼汀辅助治疗EV71感染心肺功能衰竭前期的重症HFMD患儿，观察左卡尼汀辅助治疗对心肌酶和心功能异常的影响以及对临床预后及转归的改善情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入标准：（1）符合《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识》[1]的HFMD诊断标准且为心肺功能衰竭前期，病程为3 d以内；（2）肛拭子标本采用实时反转录聚合酶链式反应（RT-PCR）检测EV71阳性；（3）符合心肺功能衰竭前期表现，心率、呼吸增快、冷汗、皮肤花纹、四肢发凉、血压升高、心脏射血分数异常等。排除标准：（1）已确诊患有免疫缺陷性疾病；（2）原发性肾上腺疾病或肾上腺功能不全；（3）合并其他严重疾病（结核、麻疹、水痘等传染病、先天性心脏病、肺炎、肾病等）；（4）外院转入、用药史不详。选取2016年4月—2017年9月在郑州大学附属儿童医院治疗的EV71感染心肺功能衰竭前期的重症HFMD患儿120例为研究对象，其中，男62例，女58例；发病年龄7个月～4岁8个月；病程1～3 d。采用随机数字表法将患儿分为常规组和左卡尼汀组，每组各60例。常规组男31例，女29例；中位发病年龄1.5（0.7，2.8）岁；平均病程（1.2±0.6）d。左卡尼汀组男32例，女28例；中位发病年龄1.4（0.8，2.5）岁；平均病程（1.1±0.7）d。两组患儿性别、发病年龄、病程比较，差异均无统计学意义（χ2=0.160，Z=-0.037，t=-1.215，P＞0.05）。本研究通过医院伦理委员会批准，并获得患儿家属知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 常规组患儿采用常规治疗，给予退热、抗病毒、降颅压、输注人免疫球蛋白以及糖皮质激素等对症支持治疗，同时根据血流动力学改变予以酚妥拉明、多巴胺、米力农等药物治疗，必要时给予机械通气等综合治疗[1]。左卡尼汀组在常规治疗基础上，给予左卡尼汀注射液（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字：H20113215，规格：5 ml:1 g/支）0.1 g·kg-1·次-1，加入5%葡萄糖注射液20～30 ml，静脉滴注，1次/d。

1.2.2 实验室检查指标 两组患儿入组后用药治疗前及治疗24 h后，采集外周静脉血2～3 ml，500×g离心10 min，留取血浆，采用电化学发光法测定肌酸激酶（CK）（参考范围：0～220 U/L）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）（参考范围：0～24.0 U/L））、肌钙蛋白T（cTnT）（参考范围：0～0.014 μg/L）、脑钠肽（BNP）（参考范围：0～40 ng/L）、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）（参考范围：0～125 ng/L）。

1.2.3 超声检查指标 常规组及左卡尼汀组患儿于治疗前和治疗24 h后均采用GE Vivid7彩色超声仪3.5 MHz探头行床旁三维心脏超声检查，心功能评估主要指标包括左心室射血分数（LVEF）（参考范围：54.0%～92.0%）、左心室短轴缩短率（FS）（参考范围：30.0%～50.0%）、心脏指数（CI），CI=（每搏输出量×心率）/体表面积。

1.2.4 临床疗效及转归 每天详细记录患儿病情变化，并于治疗第7天进行疗效判定。临床疗效判定标准：（1）痊愈：体温正常，皮疹消退，心率正常，生命体征稳定，精神反应正常，血流动力学正常，无心肺功能受累等合并症，心肌酶及心功能指标恢复正常；（2）好转：临床症状或精神反应好转，皮疹减轻，心率较前好转，无心肺功能受累等合并症，血流动力学稳定，心肌酶及心功能指标较前好转但未恢复正常；（3）无效：治疗过程中病情较前加重，如出现肺水肿、肺出血、心肺功能衰竭等，或血流动力学不稳定需要血管活性药物维持生命体征，或心功能指标较前无变化[6]。记录合并症发生情况，合并症诊断标准：（1）肺水肿：呼吸窘迫伴心动过缓、气促、肺部啰音，吐泡沫样痰，胸部X线片显示肺部有渗出；（2）肺出血：吸痰或气管插管时气道有血性分泌物；（3）心肺功能衰竭：低血压和低氧血症不能被血管收缩剂纠正[7]。

1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用非参数检验；计数资料的分析采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿心肌酶和心功能指标异常情况比较 120例EV71感染心肺功能衰竭前期的重症HFMD患儿中，CK异常57例（47.5%）、CK-MB异常70例（58.3%）、cTnT异常40例（33.3%）、BNP异常75例（62.5%）、NT-proBNP异常81例（67.5%）、LVEF异常61例（50.8%）、FS异常 53例（44.2%）。 两组 CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP、LVEF、FS异常率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 两组治疗前后实验室检查指标水平比较 治疗前两组患儿CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后左卡尼汀组CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP水平低于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。常规组治疗后CK水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；左卡尼汀组治疗后CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP水平低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 两组治疗前后超声检查指标比较 治疗前两组LVEF、FS、CI比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后左卡尼汀组LVEF、FS、CI高于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后LVEF、FS、CI高于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 两组临床疗效及转归比较 治疗后左卡尼汀组临床疗效优于常规组，差异有统计学意义（Z=-2.317，P=0.013，见表4）。治疗过程中，常规组60例患儿中8例发生肺水肿（6例合并肺出血，5例合并心肺功能衰竭），1例入院48 h后死亡；左卡尼汀组60例患儿中3例发生肺水肿（其中1例同时合并肺出血、心肺功能衰竭），无死亡病例。左卡尼汀组肺水肿、肺出血发生率低于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组心肺功能衰竭发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表5）。

表1 两组患儿心肌酶及心功能指标异常率比较〔n（%）〕Table1 Comparison of abnormal rate of indexes of myocardial enzymes and cardiac function between two groups

表2 两组治疗前后实验室指标水平比较（±s）Table2 Comparison of laboratory examination indexes between two groups before and after treatment

表2 两组治疗前后实验室指标水平比较（±s）Table2 Comparison of laboratory examination indexes between two groups before and after treatment

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 CK（U/L） CK-MB（U/L） cTnT（μg/L） BNP（ng/L） NT-proBNP（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后常规组 60312±127256±45a59.8±14.453.7±7.70.237±0.1010.189±0.089441±223383±1111806±8611683±644左卡尼汀组 60308±136208±34a62.1±15.041.4±9.1a0.232±0.0960.120±0.075a485±212303±89a1793±7531218±501at值 0.7763.476 -0.8022.2740.1582.6460.1132.6460.0832.473 P值 0.1450.0040.4250.0010.8750.0090.2680.0010.9330.015images/BZ_23_835_2900_856_2929.pngimages/BZ_23_1194_2900_1215_2929.pngimages/BZ_23_1559_2900_1581_2929.pngimages/BZ_23_1921_2900_1943_2929.png

3 讨论

重症HFMD病例多由EV71感染引起，病情凶险，病死率高[1，8]。根据我国卫生部《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识》中的EV71感染HFMD临床分期，出疹期（第1期）和神经系统受累期（第2期）患者经积极治疗多可治愈；心肺功能衰竭前期（第3期）病例为病情进一步进展的阶段，属重症HFMD病例危重型[1]，该期病例若未早期发现心肺功能异常并及时给予正确治疗，病情可在短期内迅速进展，数小时内发生神经源性肺水肿、肺出血、心肺功能衰竭，即病情进展至心肺功能衰竭期（第4期），甚至导致死亡。

心脏功能异常包括收缩功能异常，心肌细胞损伤可能是其原因之一。已有的研究多采用心肌酶指标如丙氨酸氨基转移酶（AST）、CK、CK-MB、cTnT等指标，以及BNP、NT-proBNP、心脏彩超等反映心脏功能情况[3，9-10]。多数研究表明，普通病例及重症HFMD病例存在心肌细胞损伤及心功能异常[3，6，11-12]。庞红霞等[12]研究显示，30%～40%的HFMD患儿存在心肌酶指标AST、CK、CK-MB异常。黄娇甜等[11]研究发现，36%的普通型HFMD以及66.9%的重症HFMD患儿存在心肌酶指标异常。本课题组对2240例HFMD患儿进行前期研究，结果显示，660例患儿存在心肌酶指标异常，总心肌酶异常率为29.46%[3]。但关于心肺功能衰竭前期重症HFMD的心功能异常情况，目前尚未见相关研究。本研究进一步观察EV71感染心肺功能衰竭前期的重症HFMD患儿心肌酶及心功能的异常情况，结果显示CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP异常率分别为47.5%、58.3%、33.3%、62.5%、67.5%，明显高于已有的相关临床研究结果[3]，可能与心肺功能衰竭前期的重症HFMD病例心肌细胞及心功能受累严重程度有关。同时，BNP及NT-proBNP异常率较为显著。BNP和NT-proBNP主要由心房及心室肌细胞分泌合成，各种原因导致的心室负荷增加和室壁张力改变均可引起NT-proBNP分泌增多[10，13]，且其增高幅度与心力衰竭严重程度呈正相关[14]。本研究中BNP和NT-proBNP的明显异常可能与心肺功能衰竭前期的重症HFMD患儿心功能受累或伴急性心功能不全有关。本研究中CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP水平高于庞红霞等[12]、彭红艳等[13]研究的重症HFMD组水平，但低于卢秀兰等[10]、黄娇甜等[11]研究的重症HFMD患儿肺水肿组、肺出血组水平，可能与不同HFMD患儿的病情分期、心肺功能受累程度不一致有关。

表3 两组治疗前后超声检查指标比较（±s）Table3 Comparison of echocardiographic indexes between two groups before and after treatment

表3 两组治疗前后超声检查指标比较（±s）Table3 Comparison of echocardiographic indexes between two groups before and after treatment

注：CI=心脏指数；与同组治疗前比较，aP＜0.05

images/BZ_24_1090_2870_1111_2900.png组别 例数 LVEF（%） FS（%） CI治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后常规组 6045.0±5.147.2±4.0a25.8±2.128.3±2.9a2.09±0.582.29±0.57a左卡尼汀组 6044.6±5.850.4±4.3a26.2±2.831.8±3.8a2.12±0.562.51±0.35at值 0.5152.9830.6403.6390.2332.649 P值 0.623 ＜0.0010.518 ＜0.0010.817 ＜0.001images/BZ_24_1689_2870_1711_2900.png

表4 两组临床疗效情况〔n（%）〕Table4 The clinical efficacy after treatment in two groups

表5 两组临床转归情况比较〔n（%）〕Table5 Comparison of clinical outcome between two groups

心脏超声检查也可提供心功能受累的依据，在儿童病例心脏超声研究中，因LVEF、FS、CI等不受年龄、体质量等个体差异的影响，能较为可靠地反映心脏的收缩功能[9]。本研究120例EV71感染心肺功能衰竭前期的重症HFMD患儿中，61例（50.8%）LVEF异常、53例（44.2%）FS异常，进一步提供EV71感染心肺功能衰竭前期的重症HFMD患儿已存在心脏收缩功能受累的证据。

左卡尼汀是体内细胞能量代谢必需的物质，也是心肌氧化代谢和能量转运的关键控制因素，能够协助脂酰辅酶A转运入线粒体进行三羧酸循环，为心肌细胞提供足够腺嘌呤核苷三磷酸（ATP），促进心肌细胞能量代谢，增加心肌收缩力[15]。左卡尼汀辅助治疗急性或慢性心功能不全、心力衰竭或病毒性心肌炎等均取得较好疗效[4，15]。本研究观察左卡尼汀辅助治疗对EV71感染心肺功能衰竭前期的重症HFMD患儿的心肌酶及心功能异常的影响，结果显示，给予左卡尼汀辅助治疗24 h后，异常的心肌酶指标CK、CK-MB、cTnT、BNP和NT-proBNP水平明显下降，心功能指标LVEF、FS、CI较治疗前明显升高，说明左卡尼汀对受累心肌细胞及心功能异常的心脏保护作用。

左卡尼汀是肌肉细胞尤其是心肌细胞的主要能量来源，促进心肌细胞能量代谢，增加心肌收缩力。还可通过调节物质代谢，减轻体内炎性状态，不仅能为损伤心肌提供足够的能量，还有利于心肌细胞膜损伤的修复[15]。本研究结果除上述心肌酶及心功能指标明显改善外，左卡尼汀组患儿临床转归如肺水肿、肺出血发生率低于常规组，提示左卡尼汀对EV71感染心肺功能衰竭前期的重症HFMD患儿心功能异常的心脏保护作用，进一步说明左卡尼汀等营养心肌保护性治疗策略的临床应用价值。

综上所述，EV71感染心肺功能衰竭前期的重症HFMD患儿存在心肌细胞损伤及心功能明显的异常，在常规治疗基础上给予左卡尼汀联合治疗，可保护受累的心肌细胞，明显改善心功能异常，并提高临床疗效，改善其临床预后。然而由于本研究样本量偏小，仍需大规模临床试验进一步证实。

作者贡献：刘自春进行文章的构思与设计，撰写论文，论文的修订；刘自春、宋春兰进行研究的实施与可行性分析；陈芳、王玲玲进行数据收集，数据整理；李鹏进行统计学处理，结果的分析与解释；崔亚杰负责文章的质量控制及审校；宋春兰对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。