一例耐多药结核性脑膜脑炎患者的诊治过程并文献复习

戈启萍 杜亚东 黄学锐 初乃惠

结核性脑膜炎(TBM)是最严重的肺外结核类型，且随着耐药结核病在全球范围内的流行，耐药及耐多药结核性脑膜炎(MDR-TBM)患者也有增多趋势。因脑脊液(CSF)细菌学检查阳性率低，早期耐药TBM的诊断较为困难；且因血脑屏障及药物通透性的影响，耐药TBM的治疗与耐药肺结核相比在药物选择上也有其特殊性。因此，耐药TBM在诊治方面较耐多药肺结核有更多的诊断和治疗难点。笔者对1例MDR-TBM患者的诊治经过进行分析并进行文献复习。

临床资料

患者，男，29岁。因间断发热、咳嗽于2015年9月4日就诊。入院5 d前受凉后出现发热伴干咳，体温最高39 ℃，无头痛、呕吐等不适。院外胸部X线摄影(简称“胸片”)检查发现双肺可疑弥漫性粟粒状结节阴影，予以“阿奇霉素”抗感染及退热对症治疗后体温无明显下降，且胸片复查肺部阴影较前增多，遂入住我院治疗。

入院体检：体质量62 kg，神志清楚，精神较烦躁；浅表淋巴结未触及肿大，颈抵抗阳性，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，腹部检查阴性；脑膜刺激征(+)，双侧病理征(-)。头颅磁共振增强扫描示：脑实质散在点状长T2信号，颅内多发点状强化灶，脑室、池、裂、沟未见明显增宽和加深(图1～3)。初步诊断：血行播散性肺结核并发结核性脑膜脑炎可能性大。

治疗经过：入院后腰椎穿刺检查颅压>300 mm H2O(1 mm H2O=0.0098 kPa)；CSF常规检查：无色清亮，白细胞计数151个/μl，单核细胞比率0.046；CSF生化：葡萄糖1.3 mmol/L，氯化物112.1 mmol/L，蛋白4.8 mmol/L，腺苷脱胺酶(ADA)4.7 U/L。CSF隐球菌抗原(-)，墨汁染色(-)，布鲁杆菌凝集试验(-)，单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病毒抗体检测(-)，GeneXpert MTB/RIF检测(-)；CSF普通细菌培养及真菌培养均阴性；痰抗酸杆菌涂片(-)，痰GeneXpert MTB/RIF检测(-)，血结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB) A抗原 72个 斑点细胞数(SFCs)/106外周血单个核细胞(PBMCs)，B抗原 20个 SFCs/106PBMCs(正常值：0～6 SFCs/106PBMCs)。考虑血行播散性肺结核并发TBM可能性大。予以异烟肼(INH，H)0.6 g/d，空腹口服；利福平(RFP，R)0.6 g/d，空腹口服；乙胺丁醇(EMB，E)0.75 g/d，空腹口服；吡嗪酰胺(PZA，Z)1.5 g/d，口服。同时给予甘露醇250 ml静脉滴注，6 h 1次，降颅压；地塞米松5 mg/d静脉入壶。治疗中患者持续高热，并出现头痛伴恶心，腰椎穿刺复查示颅压持续高于300 mm H2O。每周2次腰椎穿刺，并给予INH 100 mg+地塞米松5 mg鞘内注射。因患者CSF白细胞分类以多核细胞为主，不除外颅内细菌感染，遂给予美罗培南1.0 g，每12 h 1次，抗感染；氟康唑注射液(大扶康)200 mg/d，首剂加倍(400 mg)，抗真菌治疗；地塞米松加量至10 mg/d。患者仍持续高热，头痛仍无明显改善，每周腰椎穿刺测量颅压及CSF指标变化，颅压仍高于300 mm H2O，CSF白细胞数有下降趋势，治疗3～4周时CSF中细胞分类由多核细胞为主转为以淋巴细胞为主，但CSF蛋白、氯化物无改善，6周时氯化物降至最低值101.7 mmol/L，ADA 达到峰值15.9 U/L，7周时CSF蛋白升高至峰值15.7 mmol/L。GeneXpert MTB/RIF检测CSF，连续送检3次均阴性。

图1～9 患者，男，结核性脑膜脑炎。图1～3为入院时患者行头颅MR增强扫描，显示脑实质散在点状长T2信号，增强扫描示颅内多发点状强化灶，脑室、池、裂、沟未见明显增宽、加深；图4～6为治疗1个月时行头颅MR增强扫描，显示脑实质病变增多，鞍上池、侧裂池、环池脑膜增厚强化较前进展，双侧脑室扩张、左侧脑室后脚出现新病变；图7～9为患者治疗20个月时行头颅MR增强扫描，显示脑膜病变基本好转，脑室扩张较前好转

治疗1个月后行头颅MRI复查，示颅内病变较前有所加重(图4～6)。再次对CSF行GeneXpert MTB/RIF检测(+)，存在rpoB基因突变，提示对RFP耐药。且Hain 检测CSF示扩增阳性，存在INH和RFP耐药基因突变。据以上结果，患者MDR-TBM及血行播散性肺结核诊断明确。治疗上更改为MDR-TB治疗方案。据MDR-TB治疗选药原则，同时考虑到药物的血脑屏障通透性，更改治疗方案为：PZA 1.5 g/d、莫西沙星(Mfx)0.4 g/d、阿米卡星(Am) 0.6 g/d，以及丙硫异烟胺(Pto)0.2 g，3次/d；环丝氨酸(Cs)0.25 g，2次/d；利奈唑胺(Lzd)600 mg，2次/d，并停止鞘内注射。在更改治疗方案后患者临床症状逐渐减轻，体温缓慢下降至正常，颅压逐渐有下降趋势，CSF指标逐渐改善，甘露醇及糖皮质激素均逐渐减量。治疗6周时因患者血常规检查示中度贫血，血红蛋白 85 g/L，考虑Lzd引起可能性大，将Lzd减量为600 mg/d，血红蛋白逐渐恢复正常。治疗中肝、肾功能未出现明显异常。但患者出现双下肢轻度麻木不适，考虑为Lzd引起可能性大，给予维生素B1及腺苷钴胺营养神经，未停用Lzd。之后病情稳定且CSF指标逐渐改善，治疗4个月，其CSF白细胞数降至正常，淋巴细胞为主，葡萄糖2.6 mmol/L，氯化物124.1 mmol/L，蛋白185.7 mmol/L，ADA 4.2 mmol/L。治疗8个月， CSF复查，白细胞数16个/μl，淋巴细胞比率0.688，ADA 3 U/L，葡萄糖2.5 mmol/L，氯化物 123.3 mmol/L，蛋白5.27 mmol/L。治疗12个月，CSF复查，白细胞数12个/μl，葡萄糖3.0 mmol/L，氯化物124.8 mmol/L，蛋白3.92 mmol/L。治疗18个月，CSF复查，蛋白2.98 mmol/L。治疗24个月，CSF复查，葡萄糖1.2 mmol/L，氯化物109.4 mmol/L，蛋白4.01 mmol/L。治疗30个月，CSF复查，葡萄糖2.9 mmol/L，氯化物127.2 mmol/L，蛋白2.22 mmol/L。

治疗8个月时停用Am。治疗20个月时，患者出现双眼视力下降，眼底检查示黄斑病变，将Lzd减为300 mg/d，视力逐渐恢复。头颅MRI复查，示颅内病变逐渐好转，颅压正常，CSF指标大致正常，头颅增强MRI，示颅内病变基本吸收好转(图7～9)。治疗24个月时，患者感冒后出现CSF指标轻度波动1次，经继续巩固治疗后CSF常规及生化指标恢复正常。治疗30个月时，患者病情稳定，予以停药观察。随访1年，病情稳定无复发。

讨 论

一、MDR-TBM的诊断

1.MDR-TBM的CSF细胞学特点：张继萍等[1]对30例耐药TBM患者CSF细胞学动态分析结果显示，MDR-TBM和广泛耐药TBM(XDR-TBM)患者的CSF多数长期为混合细胞学反应，认为是耐药TBM患者CSF细胞学的最显著特征。本例患者在治疗2个月之内CSF细胞学分析为混合细胞反应，早期以多核细胞为主，之后逐渐演变为以淋巴细胞为主，细胞学反应在MDR-TBM诊断上缺乏特异性反应。

2.MDR-TBM的分子生物学诊断：本例患者病初持续高热及高颅压、头痛，经一线方案抗结核、降颅压、激素抗炎等治疗均效果不佳，CSF蛋白呈现持续上升趋势，颅内病变进展加重。病初几次CSF检测均显示GeneXpert MTB/RIF阴性，无耐药证据；一线方案治疗1个月余，CSF多次GeneXpert MTB/RIF检测后得到阳性结果，且存在rpoB基因突变，找到RFP耐药证据，及时调整了耐药治疗方案；治疗后临床症状、CSF指标及头颅MR检查均显示逐渐好转。因此，早期正确的诊断、及时准确的治疗对患者的预后至关重要。但是在没有药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果及耐药证据的前提下，何时需考虑耐药可能并予以经验性调整治疗方案是值得临床医生探索的重要问题。

临床上，因TBM的细菌学检查阳性率偏低，很难在早期获得确切的耐药证据，给MDR-TBM的诊断带来巨大困难。杜亚东等[2]报告的4例确诊的MDR-TBM患者中，患者CSF罗氏培养在发病后4～11个月时方检测阳性，只有1例经耐药结核病化疗方案治疗后病情稳定，2例死亡。可见，临床上急需快速、准确地诊断耐药TBM的方法。分子生物学检测技术具有快速、敏感、特异等优点，在结核诊断领域被认为是目前唯一能够快速诊断结核病及RFP耐药的技术，但其对不同标本检测的敏感度不同。杨元利等[3]研究显示，经离心处理的TBM患者的CSF标本有助于提高GeneXpert MTB/RIF检测阳性率。刘锐等[4]研究也发现，GeneXpert MTB/RIF检测具有较好的检测效能。可见，分子生物学检测方法可为耐药TBM的早期诊断提供重要参考依据。

二、MDR-TBM的治疗药物选择

推荐用于治疗脑炎和(或)脑膜炎的药物需满足药代动力学和药效学两个条件，因此，MDR-TBM的诊治相比于MDR-PTB的治疗有其特殊性。

2016年WHO[5]耐药结核病诊疗指南中指出：RFP耐药及耐多药中枢神经系统结核治疗药物的选择取决于药物的敏感性及药物透过血脑屏障的性能。因此，MDR-TBM治疗方案的制定在参考MDR-PTB治疗经验的基础上，尚需考虑病变部位的特殊性而导致的对治疗药物的特殊要求。临床上关于抗结核药物治疗TBM的药代动力学数据尚比较缺乏，不同研究之间也尚未得出较为一致的结论。

WHO指南中指出，INH的脑膜通透性较好，高剂量INH可达到CSF中理想的最低抑菌浓度(MIC)，除非确认高剂量INH耐药，对于耐药TBM患者建议应用高剂量INH作为治疗方案中的一种药物。PZA脑膜通透性好，在不确认对其耐药的情况下，也建议选用。对氨基水杨酸(PAS)、EMB血脑屏障透过性较差，不推荐作为MDR-TBM的核心有效药物。注射类药物如卡那霉素(Km)、Am、链霉素(Sm)，仅在脑膜炎症时可透过血脑屏障，而卷曲霉素(Cm)、氯法齐明(Cfz)等透过血脑屏障的资料有限。

Thwaites等[6]比较了左氧氟沙星、加替沙星及环丙沙星3种喹诺酮类药物的CSF通透性，左氧氟沙星(Lfx)透过血脑屏障最高，推荐用于耐药TBM的治疗。Lzd易通过血脑屏障的特性同样为该药用于治疗TBM提供了保证。对一组中枢系统感染应用Lzd(600 mg，2次/d)治疗的患者进行的药代动力学研究结果显示[7]，脑膜炎患者CSF的药时曲线下面积(AUC；0～12 h)/同期血浆AUC(0～12 h)比值为0.77，证实Lzd透过血脑屏障较好，目前已被推荐用于耐药TBM治疗的首选药物。但Lzd的抗结核作用缺乏有效性及安全性的大样本、随机对照、多中心的临床研究资料，因此，对Lzd治疗MDR-TB的综合评价受限，且在使用剂量和疗程方面尚缺乏统一的认识。

本例患者治疗全程应用了Lzd，期间对其剂量进行了2次调整，初始使用剂量为600 mg 2次/d，用药6周时出现贫血，考虑为Lzd所致血液系统不良反应，遂减为600 mg 1次/d；之后治疗中逐渐出现双下肢麻木不适，经予营养神经等对症治疗未出现进行性加重，未予调整剂量。治疗20个月时出现了视力下降，眼底检查为黄斑变性，考虑Lzd引起眼底改变，遂减量为300 mg/d直至停用，其视力得到逐渐缓解。关于Lzd治疗耐药结核病的推荐剂量，WHO及我国耐药结核病诊疗指南及临床研究资料中指出，RFP耐药TBM(RR-TBM)、MDR-TBM及XDR-TBM患者可参考以下推荐剂量：初始使用剂量为600 mg 2次/d，应用4～6周后可减为600 mg 1次/d，如出现药物不良反应加重，可减量为300 mg 1次/d。如贫血或血小板减少进行性加重，需减量或停用。同时，如出现视力下降也需减量或停用。总疗程可为9～24个月[5, 8-10]。Koh等[11]研究发现，Lzd长期应用患者可耐受，小剂量(每日300～600 mg)也取得了良好效果。本例患者全程应用了Lzd，虽然出现了贫血、末梢神经炎及眼底黄斑变性、视力下降，但症状均不重，经调整剂量后均得到缓解，未出现严重药物不良反应。

关于Cs血脑屏障通透性，Donald[12]对22例应用含Cs方案治疗的TBM患者CSF行Cs浓度检测，结果CSF浓度/血浆浓度比值约为0.79，6 h的CSF浓度最高。提示，Cs透过血脑屏障较好，可推荐用于MDR-TBM的治疗。

目前关于贝达喹啉(bedaquiline，Bdq)治疗TBM的循证医学证据尚缺乏。Akkerman等[13]对1例MDR-TBM患者应用含Bdq的治疗方案，其CSF中Bdq浓度检测发现，在治疗水平Bdq用量的前提下(200 mg，3次/周)，24 h内12个不同时间点均未在CSF中检测到Bdq。由此提示，Bdq血脑屏障的通透性可能较差。因仅为个案，Bdq是否可透过血脑屏障尚需进一步研究观察。

三、MDR-TBM的治疗疗程

本例患者为初治MDR-TBM患者，因治疗24个月时CSF指标出现短暂波动，延长疗程至30个月，临床症状及CSF指标基本恢复正常并稳定，头颅磁共振增强扫描示颅内病变稳定，停药随访1年，病情稳定无复发；据此考虑，对于初治MDR-TBM患者采用抗结核药物治疗30个月的疗程是可行的。关于耐药结核性脑膜(脑)炎治疗最佳疗程，2011年WHO指南中指出，对大多数以前未治疗过的MDR-TB推荐强化期8个月，总疗程20个月，具体疗程尚需据患者对治疗的反应而确定[14]。对既往曾治疗过的MDR-TB患者的治疗成功率与总的治疗疗程间的关系尚不明确；对MDR-TBM 患者的适宜疗程目前尚缺乏循证医学证据[14]。

四、耐药TBM的预后

TBM不良预后与抗结核药物的耐药有关。本例患者病初几次快速耐药检测均为阴性，因一线抗结核治疗方案治疗效果不佳，在治疗过程中对其耐药情况不断进行评估，从而找到耐药证据，及时调整了治疗方案，方取得良好的治疗效果。Senbayrak 等[15]分析了9个欧洲国家共142例TBM患者，其中单耐INH患者死亡率为33.3%，MDR-TBM患者死亡率为40%。且有研究提示[16]，耐多药是TBM患者死亡的独立危险因素(OR=5.91，95%CI：3.00～11.60)。对于细菌学培养确认的TBM患者，早期快速死亡率与RFP耐药相关，而治疗60 d后的死亡与INH耐药相关[17]。耐药TBM的不良预后提示临床医生，INH及RFP的快速耐药检测、治疗方案的及时调整对患者预后会产生积极影响，对于疑似耐药患者，在治疗过程中需应用快速诊断技术对其耐药情况进行持续不断评估。因此，对一线方案治疗效果不佳时，持续不断的耐药检测及评估对改善患者预后有重要作用。同时，在无药敏试验结果时，经验性抗耐药结核治疗方案必要时也应及时采用，以争取最大程度地改善患者的预后。

五、展望

随着耐药结核病患者的增多，RR-TBM及MDR-TBM的诊治情况已逐渐受到临床的关注及重视；随着对MDR-TB的研究进展及抗结核新药的临床应用，相信对改善耐药TBM患者的预后会起到积极的推动作用。目前，我国尚缺乏TBM治疗专家共识与临床诊治指南，尤其是耐药TBM最佳治疗方案及疗程、抗结核新药在耐药TBM中的应用前景等，需进行多中心、前瞻性的研究，将成功经验及时指导临床诊治并推广应用。