耐多药肺结核并发糖尿病患者胸部CT扫描特征分析

李多 张福芝 曹宝霞 侯代伦 吕平欣

结核病仍是全球面临的重大传染病负担，2018年全球结核病报告显示，2017年全球估算新发结核病患者约1000万例，而我国为88.9万例。2017年WHO报告了160 684例耐多药结核病和耐利福平结核病患者，其中13%来自中国[1]，我国仍然是全球结核病和耐药结核病高负担国家。随着全球及我国糖尿病患者的逐年上升，2013年我国糖尿病流行病学调查估算糖尿病患病率为10.9%[2]。有研究显示，糖尿病能增加罹患活动性肺结核及耐多药肺结核的风险[3-4]，且糖尿病并发肺结核患者的临床症状、治疗转归及CT表现均不同于未并发糖尿病的肺结核患者[5-6]；而对于糖尿病并发耐多药肺结核患者的影像学表现少有报道。本研究通过分析耐多药肺结核并发糖尿病患者的胸部CT表现特点，为提高临床医生早期识别和排查耐多药肺结核并发糖尿病的意识和能力提供参考。

资料和方法

一、研究对象

通过《首都医科大学附属北京胸科医院病案电子化管理系统》，搜集2012—2017年经改良罗氏培养基痰培养及绝对浓度法药物敏感性试验(简称“药敏试验”)确诊的耐多药肺结核且符合排除标准的660例患者资料，其中并发糖尿病者159例(并发组)、无糖尿病者501例(未并发组)。采用数字表法从两组患者中分别随机抽取60例，其中并发组男54例(90.0%)、女6例(10.0%)，年龄(48.53±12.54)岁，初治41(68.3%)、复治19(31.7%)；未并发组男33例(55.0%)、女27例(45.0%)，年龄(34.20±16.45)岁，初治57例(95.0%)、复治3例(5.0%)。排除并发艾滋病、免疫抑制剂使用者、矽肺、肺癌及其他对影像学有影响的肺部疾病，以及既往行肺叶切除术者。

二、研究方法

1.培养及药敏试验：检测方法均参照《结核病实验室检验规程》[7]。将浓度为1 g/L的菌悬液稀释100倍至10-2g/L，吸取100 μl菌液分别接种于含药培养基和对照培养基斜面上，置于37 ℃培养，4周后观察结果。在对照培养基生长旺盛的前提下,低浓度含药培养基菌落生长“+”以上可提示耐药。测定药物包括异烟肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)和链霉素(Sm)4种一线抗结核药物，以及卷曲霉素(Cm)、阿米卡星(Am)、氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)和对氨基水杨酸钠(PAS)5种二线抗结核药物。

2.胸部CT扫描：所有患者均采用仰卧位，屏气后行胸部CT扫描，扫描范围为肺尖至肺底。仪器为GE Light Speed VCT或GE Light Speed(美国通用电器公司)。扫描参数：120 kV，200～240 mA；高分辨算法薄层重建，层厚1.25 mm。

3.胸部CT图像分析：由2名影像科经验丰富的医师在不知道患者是否并发糖尿病的情况下重新阅片，记录需要分析的胸部CT征象，包括：小叶或亚段实变、段性或叶性实变、大结节(直径>1 cm)、树芽征、实变内空洞、结节内伴空洞(即空洞结节)、支气管扩张、钙化及肺叶体积缩小；同时记录以上征象累及的肺叶，本研究把左舌段视为单独一个肺叶进行记录，即双肺共计6个叶：右肺上叶、右肺中叶、右肺下叶、左肺上叶(不包括舌段)、左舌段及左肺下叶。

三、统计学处理

应用SPSS 17.0软件进行统计学分析，两组间计数资料的比较采用卡方检验或Fisher精确概率检验，计量资料的比较采用非参数检验方法中的曼-惠特妮U检验(Mann-WhitneyU检验)，均以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者CT征象出现频率的比较

并发组患者出现任何形式空洞、段或叶性实变、大结节、胸腔积液的比率明显高于未并发组患者，但出现支气管扩张的比率低于未并发组患者。详见表1。

表1 CT征象在两组患者中出现频率的比较

注括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“比率(%)”；a：理论频数<5时，采用Fisher精确概率检验

表2 两组患者CT征象中病变累及肺叶范围的情况

二、两组患者病变累及肺叶范围的比较

并发组患者段性或叶性实变累及肺叶数和任何形式空洞累及肺叶数，以及大结节累及肺叶数均多于未并发组，而支气管扩张累及肺叶数少于未并发组患者，差异均有统计学意义。详见表2。

讨 论

一、糖尿病与结核病及耐药结核病的关系

近年来，糖尿病的罹患率不断增长，2013年全球糖尿病患者约3.82亿例，2014年约4.22亿例，估计到2035年可能达到5.92亿例[8]。研究显示糖尿病与结核病关系密切，糖尿病会增加罹患活动性肺结核的风险[4, 9]，一方面由于糖尿病患者细胞免疫受到抑制，免疫力降低，更易感染结核分枝杆菌；另一方面糖尿病患者体内的高血糖状态为细菌在体内滋生提供了有利环境[10]。

随着糖尿病并发肺结核的持续增长，并发耐药结核病的患者也逐年增加，增加了两病诊治的困扰，两病间相关性研究日渐增多[11-14]。大部分研究认为，结核病并发糖尿病提高了耐药结核病的发病率[11-12, 15]，如2017年的一项评估结核病并发糖尿病对耐多药结核病发病率影响的横断面研究的Meta 分析显示，并发糖尿病对原发耐多药肺结核发病影响的OR(95%CI)值为1.69(1.09～2.62)、对所有耐多药肺结核发病影响的OR(95%CI)值为1.94(1.42～2.65)[3]，提示糖尿病是原发耐多药肺结核的独立危险因素。

耐药结核病并发糖尿病可能有以下发病机制：(1)高血糖状态可以导致红细胞变形，致携氧能力降低、肺部组织葡萄糖无氧代谢增强、酸性代谢产物堆积，适宜结核分枝杆菌生长，肺部结核分枝杆菌荷载量增大，出现突变个体的概率增加；(2)持续高血糖可使外周血淋巴细胞的免疫活性较正常血糖群体低25%～35%，免疫力降低和免疫逃逸使机体清除结核分枝杆菌不完全，为耐药结核分枝杆菌的产生埋下隐患；(3)糖尿病增加结核病化疗的不良反应发生率，导致治疗中断或患者依从性下降，增加获得性耐药发生概率；高血糖可降低抗结核药物血药浓度，是发生获得性耐药的另一因素[16]。

二、肺结核并发糖尿病的影像学研究

结核病患者CT表现与病理改变密切相关[17]。 当机体免疫力降低、结核分枝杆菌荷菌量较多、毒力较强时，病灶主要表现为以渗出、干酪样坏死为主的病理改变，CT表现为大片状及斑片状边缘模糊的密度增高影，实质内多伴空洞；当机体免疫力较强、细菌荷菌量较低、毒力较弱时，则发生以增生为主的结核结节。有研究表明，持续高血糖可使外周血淋巴细胞的数量和免疫活性减低[18-19]，患者免疫力降低是肺结核并发糖尿病患者发生实变及空洞更常见的原因[20]。Huang等[21]的研究中，肺结核并发糖尿病与未并发糖尿病患者比较，段性或叶性实变、淋巴结肿大、胸腔积液、直径>1 cm的无空洞结节、多于1个空洞、主要病变位于不常见部位等影像学表现在肺结核并发糖尿病患者中更常见。既往对肺结核并发糖尿病患者影像学表现的研究大多数同时包括痰菌阳性和阴性患者，也未进一步区分对抗结核药物敏感的肺结核与耐药性肺结核分别并发或未并发糖尿病的不同[6, 22-23]。Song等[24]对比了耐多药肺结核并发糖尿病、对抗结核药物敏感的肺结核并发糖尿病及未并发糖尿病等3组患者的CT表现，单因素分析结果显示耐多药肺结核并发糖尿病与对抗结核药物敏感的肺结核未并发糖尿病患者在发生小结节、空洞、段或叶性实变和胸膜渗出等方面的比率差异均有统计学意义；多因素回归分析结果显示，两组间段性及叶性实变差异均有统计学意义，其中段性实变OR(95%CI)值为2.64(1.51～4.61)、叶性实变OR(95%CI)值为4.49(1.65～12.19)，认为与对抗结核药物敏感的肺结核未并发糖尿病相比，耐多药肺结核并发糖尿病患者的实变特点为段以上大范围实变，伴有无壁虫蚀样空洞和支气管静脉曲张样扩张，实变的肺叶或段体积缩小、实变周围及其余肺野伴有树芽征；然而，因为耐多药肺结核与对抗结核药物敏感的肺结核患者CT表现亦有差异，故Song等[24]的研究无法确定两组患者CT表现差异是否由糖尿病或耐多药所致。Li等[25]的研究结果显示，耐多药肺结核患者结节内空洞或肿块出现的频率及范围均较对抗结核药物敏感的肺结核患者广，但该项研究并未关注患者是否并发糖尿病的情况。

本研究对比了耐多药结核病并发糖尿病与未并发糖尿病患者的CT表现，结果显示并发糖尿病患者中，段以上实变出现的频率更高、累及范围更大，任何形式的空洞出现频率更高，但实变内空洞出现频率两组间差异无统计学意义。这种差异与既往肺结核并发糖尿病(未区分对抗结核药物敏感或耐药)影像学表现的研究结果一致[21]，说明实变及空洞增多与糖尿病患者免疫力降低相关，并发糖尿病可能是肺结核和耐多药肺结核实变及空洞增多的相关因素[26]。本研究结果显示，耐多药肺结核并发糖尿病患者的空洞发生率达到了93.3%，明显高于未并发糖尿病组(76.7%)；病变累及范围多为2个肺叶以上，也较未并发糖尿病组更广泛。并发糖尿病患者出现大结节的频率较未并发糖尿病患者高，与Huang等[21]的研究结果一致；可能与糖尿病患者免疫力降低，形成更多的渗出及干酪样坏死物，被纤维组织包裹后形成大量的大结节，导致并发糖尿病患者出现大结节的频更率高、分布范围更广。

既往研究报道，未并发糖尿病而对抗结核药物敏感的肺结核患者中支气管扩张的发生率(11.1%)高于并发糖尿病的患者(2.2%)，但差异无统计学意义[24]。本研究结果也显示，未并发糖尿病患者支气管扩张的发生率及范围均较并发糖尿病患者高。肺结核患者发生支气管扩张的原因可能一方面与结核病直接累及支气管所致管壁增厚、结构破坏、管腔扩张有关，另一方面可能与病变纤维化所致支气管牵引性扩张有关，认为耐多药肺结核支气管扩张的出现频率及范围较对抗结核药物敏感的肺结核患者高可能与前者有关[25]，而并发糖尿病患者支气管扩张出现频率及范围较未并发糖尿病患者低可能与糖尿病患者成纤维细胞功能受损有关[27]。糖尿病并发耐多药肺结核患者发生胸腔积液的发生率较未并发糖尿病患者高，与糖尿病并发肺结核发生胸腔积液较未并发糖尿病患者高的文献报道一致[21]，提示无论是否为耐药结核病，糖尿病均可导致胸腔积液的发生率增高，但具体机制不清，可能与患者细胞免疫力低，易发生菌血症而侵犯浆膜腔，引起胸腔积液有关。

本研究不足之处为：(1)结核病患者病程长短与影像学表现有关联，但纳入患者时未能考虑结核病病程长短。(2)纳入例数较少，可能会造成统计学偏倚。(3)有研究发现，随着血糖水平的升高，糖尿病并发肺结核的干酪样病变及空洞增多[23]，提示糖尿病患者血糖控制情况可能使影像学表现不同；但本研究未将血糖水平及糖化血红蛋白水平纳入到分析指标中，期望在今后的研究中予以进一步探讨。