高密度脂蛋白颗粒、C反应蛋白在冠心病合并2型糖尿病人群中的临床意义

林立龙 马煜盛 林子祥 饶甲环 龙洁旎 曹世平

南方医科大学南方医院心血管内科（广州510515）

随着2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）及冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CAD）发病率的逐年升高，这两种慢性病以及其共有的脂代谢异常、炎症反应激活等病理特征日益受到关注，“美国国家胆固醇教育计划成人治疗方案第三次指南”（NCEP-ATPⅢ）将T2DM 视为与CAD 相等同的疾病［1］。CCMR-3B 研究显示，我国T2DM 患者中血脂异常者占43.9%，其特征性的低高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平是T2DM患者出现心血管并发症发生率的重要危险因素之一［2］。ROSANSKY 等［3］研究表明HDL-C 水平与冠心病风险呈负相关。但近期数个大型研究却得出了单纯升高HDL-C 浓度不能延缓动脉粥样硬化进程的结论［4］。HDL 颗粒是由一系列不同的成分组成的异质颗粒，不同亚组分特征构成的HDL 颗粒有着不同的功能，HDL 颗粒抗动脉硬化功能的强弱不仅与HDL-C 的数值相关，更重要的是与HDL 颗粒的功能相关。而笔者前期的研究［5］发现较大的HDL 颗粒有较强的抗动脉硬化功能，而MAZER 等［6］报道的可用HDL-C/apo-A1 比值代替HDL 颗粒相对大小，揭示了不同的HDL 颗粒的功能［7-8］，使得HDL 颗粒功能有一定的量化指标。CAG 患者的HDL 颗粒大小及功能已有少量报道，但CAD 患者合并T2DM 时，HDL 颗粒大小、功能及CRP 等炎症指标是否有变化，这些变化是否与冠脉病变程度相关，以及是否与血糖控制情况相关尚待研究。本研究旨在探讨CAD 患者合并T2DM 时HDL-C/apo-A1 比值及CRP 的变化情况，及其变化对冠脉病变情况以及患者临床稳定性的影响，明确T2DM 对脂代谢紊乱的影响，为合并T2DM 的CAD 患者的二级预防提供新的思路及靶点。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2014年1月至2018年3月期间在南方医科大学附属南方医院住院并接受冠状动脉造影检查（coronary angiography，CAG）的610 例CAD 患者，且CAG 证实至少1 支心外膜冠状动脉或其主要分支内径≥50%，其中合并T2DM 组患者为既往或当次住院经口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）或静脉血浆血糖确诊T2DM 患者。所有纳入者均行血脂八项检查。排除标准：既往有冠脉介入或者冠脉搭桥史、患有感染性或系统性炎症性疾病、严重瓣膜病、严重肝肾功能损害、甲状腺功能异常、血液系统性疾病、肾上腺功能异常、肿瘤患者及使用激素等影响血糖的药物的患者。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 所有患者入院后24 h 内空腹采集静脉血标本，血脂检查为总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、HDL-C、LDL-C、载脂蛋白A1（apo-A1）、载脂蛋白B（apo-B）、载脂蛋白E（apo-E）、脂蛋白a（Lpa），其中TC、TG、HDL-C 及LDL-C 检测采用比色法，apo-A1、apo-B、apo-E、Lpa 及CRP 的检测运用了比浊法及终点法，以上检测项目均使用BECKMAN 公司AU5800 生化检测仪检测，检测试剂、校准品、质控品采用BECKMAN 公司产品。HbA1c 检测采用层析法，使用的仪器为TOSOH 公司HLC-723G7 糖化血红蛋白分析仪，检测试剂、校准品、质控品采用TOSOH 公司产品。

1.2.2 CAG 由心内科导管室专业医师在标准导管室完成CAG 操作。所有患者均采用Judkins 法多体位行左、右冠状动脉造影，由2 名有经验的医师解读造影结果。

1.2.3 诊断标准 根据1979年WHO 的CAD 诊断标准诊断CAD；参考2013年欧洲心脏学会对SAP的诊断标准［9］及美国心脏病学会基金会对急性冠状动脉综合征（ACS）的诊断标准［10］，将冠心病患者按照临床情况分为SAP 组及ACS 组。依据1999年WHO 颁布的T2DM 诊断标准及分型标准：有糖尿病症状，并且随机血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L，或者空腹（禁食至少8 h）血浆葡萄糖≥7.0 mmol/L，或者OGTT 2 h 血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L 且以胰岛素抵抗和（或）胰岛素分泌缺陷为特征的患者诊断为T2DM。

1.3 统计学方法 应用SPSS 22.0 统计软件对数据进行统计分析。计量资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较用单因素方差分析，LSD-t检验进行多重比较；计数资料采用绝对数表示，组间采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CAD 人群中合并T2DM 组和非T2DM 组相关指标比较 本研究共纳入610 例确诊CAD 的患者，其中合并T2DM 组为374 例，非T2DM 组一共236 例。两组患者一般资料见表1，两组患者在性别、年龄、吸烟史、肾功能等指标方面差异无统计学意义（P＞0.05），可予比较。CAD 合并T2DM 组患者体质量较大，BMI 更大，且合并高血压的概率更高，冠脉出现多支病变的概率较大，差异有统计学意义（P＜0.05）。合并T2DM 组患者表现出HDL-C、apo-A1、载脂蛋白比值（apo-A1/apo-B）降低（P＜0.01）以及LDL-C 升高（P＜0.01）等特征，差异有统计学意义；同时，合并T2DM 组患者的HDL 颗粒（HDL-C/apo-A1）小于非T2DM 组（P＜0.05），而在炎症方面，合并T2DM 组患者CRP 显著升高（P＜0.05）。

表1 两组患者临床资料的比较Tab.1 Comparisons of clinical data in patients enrolled in the study group ±s

表1 两组患者临床资料的比较Tab.1 Comparisons of clinical data in patients enrolled in the study group ±s

注：与合并T2DM 组比较，*P＜0.05

变量性别（男/女）年龄（岁）身高（m）体质量（kg）BMI（kg/m2）吸烟（%）高血压（%）肌酐（μmol/L）尿酸（μmol/L）胱抑素C（mg/L）糖化血红蛋白CRP（mg/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）apo-A1（g/L）apoB（g/L）载脂蛋白比值（apo-A1/apoB）LP（a）（g/L）apoE（mg/L）HDL 颗粒（HDL-C/apo-A1）病变支数（单支病变/多支病变）非T2DM 组（n=236）164/72 59.66±11.54 1.64±0.06 64.83±9.07 24.24±3.09 58.90 40.25 94.66±33.71 392.46±119.55 1.14±0.40 5.68±0.33 4.45±4.42 1.61±1.03 4.64±1.42 0.98±0.23 3.03±0.81 1.11±0.15 0.99±0.23 1.19±0.35 0.28±0.26 46.18±15.27 0.88±0.14 126/110合并T2DM 组（n=374）239/135 61.01±10.71 1.64±0.06 67.19±10.02 24.82±3.01 51.34 64.44 100.54±72.98 386.22±110.15 1.25±0.88 6.87±152 5.78±6.29 1.74±1.05 4.73±1.28 0.93±0.15 3.17±0.77 1.07±0.13 1.01±0.22 1.11±0.29 0.29±0.25 47.80±17.46 0.86±0.07 166/208 P 值0.156 0.140 0.100 0.003*0.023*0.068＜0.001*0.215 0.558 0.120 0.000*0.016*0.128 0.416 0.001*0.043*0.008*0.074 0.002*0.448 0.243 0.013*0.030*

2.2 CAD 合并T2DM 人群血脂谱特征、HDL 颗粒大小与血糖控制情况的关系 将本研究CAD 合并T2DM 人群按糖化血红蛋白（HbA1c）数值6.5%为分割点分为血糖控制良好组（HbA1c ≤6.5%，n=217）和血糖控制欠佳组（HbA1c＞6.5%，n=157），两组患者在性别、身高、体质量、BMI、肾功能等指标方面差异无统计学意义（P＞0.05）。将两组与非T2DM 组一起行两两比较，结果见表2。在HDL颗粒大小及血脂谱中的HDL-C、LDL-C、apo-A1、载脂蛋白比值四个指标在非T2DM 组与合并T2DM组中两组的对比差异有统计学意义（P＜0.05），但血糖控制良好组及血糖控制欠佳组的比较中，这五个数值差异无统计学意义（P＞0.05）。HDL 颗粒大小及血脂谱中的HDL-C、apo-A1、载脂蛋白比值的总体趋势为非T2DM 组大于血糖控制良好组及血糖控制欠佳组。LDL-C 在3 组的总体趋势为非T2DM 组小于血糖控制良好组及血糖控制欠佳组。说明在CAD 人群中，合并T2DM 患者HDL 颗粒较小，T2DM 对HDL 颗粒大小及血脂谱的影响与患者血糖控制情况不相关。

表2 CAD 人群不同血糖状态的血脂及CRP 比较Tab.2 Comparison of blood lipids and CRP in different blood glucose groups in patients with CAD ±s

表2 CAD 人群不同血糖状态的血脂及CRP 比较Tab.2 Comparison of blood lipids and CRP in different blood glucose groups in patients with CAD ±s

注：非T2DM 组与血糖控制良好组比较，aP＜0.05；非T2DM 组与血糖控制欠佳组比较，bP＜0.05；血糖控制良好组与血糖控制欠佳组比较，cP＜0.05

血糖控制欠佳组（n=135）6.93±8.14 0.92±0.15 3.17±0.78 1.07±0.14 1.10±0.29 0.85±0.07变量CRP（mg/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）apo-A1（g/L）载脂蛋白蛋白比值（apo-A1/apoB）HDL 颗粒（HDL-C/apo-A1）非T2DM 组（n=236）4.45±4.42b 0.98±0.23ab 3.03±0.81ab 1.11±0.15ab 1.19±0.35ab 0.88±0.14ab血糖控制良好组（n=192）4.96±4.40c 0.93±015 3.16±0.77 1.08±0.13 1.12±0.30 0.86±0.07

2.3 CAD 合并T2DM 人群冠脉病变支数与HDL颗粒大小的关系 将本研究CAD 合并T2DM 人群按CAG 结果分为单支病变组（n=166）及多支病变组（n=208）。其中多支病变组定义为：至少两支主要心外膜冠状动脉或其主要分支，直径狭窄超过50%；而只有一支主要心外膜冠状动脉或主要分支直径狭窄超过50%定义为单支病变组。见表3。两组患者LDL-C 无明显差异，冠脉多支病变患者BMI 较高、HDL-C、apo-A1 较低，HDL 颗粒较小（P＜0.05）。

表3 CAD 患者不同病变支数临床资料比较Tab.3 Comparison of clinical data of different coronary artery lesions in patients with CAD ±s

表3 CAD 患者不同病变支数临床资料比较Tab.3 Comparison of clinical data of different coronary artery lesions in patients with CAD ±s

注：两组比较，*P＜0.05

变量肌酐（μmol/L）尿酸（μmol/L）胱抑素C（mg/L）糖化血红蛋白（%）CRP（mg/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）apo-A1（g/L）apoB（g/L）载脂蛋白比值（apo-A1/apoB）LP（a）（g/L）apoE（mg/L）HDL 颗粒（HDL-C/apo-A1）单支病变组（n=166）98.83±71.90 387.07±111.76 1.27±0.94 6.99±1..75 5.97±7.73 1.81±1.21 4.81±1.27 0.95±0.15 3.14±0.71 1.10±0.14 1.01±0.20 1.13±0.29 0.28±0.25 48.52±18.95 0.87±0.07多支病变组（n=208）101.97±74.04 385.50±109.08 1.24±0.82 6.78±1.31 5.61±4.70 1.69±0.91 4.66±1.28 0.91±0.15 3.19±0.82 1.06±0.13 1.02±0.23 1.09±0.29 0.30±0.25 47.23±16.20 0.85±0.07 P 值0.695 0.897 0.738 0.197 0.610 0.265 0.250 0.002*0.532 0.009*0.637 0.205 0.439 0.479 0.028*

2.4 CAD 合并T2DM 人群CRP 与血糖控制情况的关系 将非T2DM 组及血糖控制良好组、血糖控制欠佳组行两两比较，非T2DM 组及血糖控制欠佳组CRP 的差异有统计学意义（P＜0.05），而与血糖控制良好组差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。血糖控制欠佳组大于血糖控制良好组及非T2DM组。将合并T2DM组患者CRP及HbA1c行PEASON相关分析，结果示CAD 合并T2DM 人群的CRP及糖化血红蛋白呈正相关（r=0.211，P＜0.01，图1）。

2.5 合并T2DM 及高CRP 对冠心病患者临床稳定性的关系 将本研究入组CAD 患者根据临床情况分为SAP 组及ACS 组。见表4。ACS 组患者合并T2DM 较多（P＜0.05），血脂谱方面，ACS 患者TG、HDL-C、apo-A1、载脂蛋白比值、apoE 及HDL 颗粒均较小（P＜0.05）。有无合并T2DM 分组及临床情况分组，结果可知合并T2DM 为CAD 临床不稳定的危险因素（OR=1.76），合并T2DM 组比非T2DM 组冠心病患者发生ACS 的可能性大（P＜0.05）。CRP的正常上限值定为2 mg/L，将全样本分为正常CRP组（CRP ≤2 mg/L）及高CRP 组（CRP＞2 mg/L），高CRP 为冠心病临床不稳定的危险因素（OR=1.97），高CRP 组的ACS 发病率较高，两组差异有统计学意义（χ2=10.084，P＜0.05）。

图1 CAD 合并T2DM 组患者的HbA1c 与CRP 的PEASON相关性Fig.1 The PEASON correlation between HbA1c and CRP in patients with T2DM and CAD

3 讨论

CAD 是冠状动脉发生粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，其病理生理基础是脂代谢异常造成脂质沉积及氧化应激所致的慢性炎症反应。而T2DM 患者也常常合并相应的脂质代谢紊乱，表现为高甘油三酯血症，低HDL-C、高LDL-C。在CAD人群中若合并T2DM 血脂谱是否有类似的变化，HDL 颗粒大小的变化仍无明确定论。在本研究中，CAD 合并T2DM 患者血浆中HDL-C、apo-A1、载脂蛋白比值（apo-A1/apo-B）较低，LDL-C 较高，这与单纯的T2DM 患者的血脂谱改变类似，说明在CAD 人群中，合并T2DM 会加重糖脂代谢紊乱，可能导致冠心病的发生及进一步发展。

表4 CAD 不同临床分型临床资料比较Tab.4 Comparison of clinical data of different clinical types of CAD patients ±s

表4 CAD 不同临床分型临床资料比较Tab.4 Comparison of clinical data of different clinical types of CAD patients ±s

注：与SAP 组比较，*P＜0.05

变量T2DM肌酐（μmol/L）尿酸（μmol/L）胱抑素C（mg/L）糖化血红蛋白（%）CRP（mg/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）apo-A1（g/L）apoB（g/L）载脂蛋白比值（apo-A1/apoB）LP（a）（g/L）apoE（mg/L）HDL 颗粒（HDL-C/apo-A1）SAP 组（n=169）51.48 101.29±74.79 391.48±113.92 1.24±091 6.42±1.23 4.74±4.39 1.77±1.09 4.74±1.27 0.98±0.17 3.07±0.83 1.11±0.14 0.99±0.24 1.19±0.34 0.28±0.26 48.53±17.88 0.88±0.08 ACS 组（n=441）65.08 95.58±45.69 384.89±111.81 1.19±0.52 6.53±1.53 5.99±6.92 1.60±0.98 4.64±1.40 0.91±0.20 3.16±0.74 1.06±0.14 1.02±0.21 1.09±0.28 0.29±0.24 45.63±15.11 0.86±013 P 值0.002*0.305 0.513 0.417 0.359 0.016*0.044*0.354＜0.001*0.160＜0.001*0.097＜0.001*0.423 0.031*0.042*

HDL是一种异质性脂蛋白，可包括preβ1-HDL、preβ2-HDL、HDL-3、HDL-2 等不同成熟状态及不同颗粒大小的成分，传统观点认为，高HDL-C 可以提高胆固醇逆转运的效率，从而具有抗动脉硬化的作用［11］。但即使有REVEAL 研究的阳性结果，其他数项CETP 抑制剂的临床研究的失败从另一个侧面说明了单纯升高HDL-C 浓度对控制动脉硬化具有局限性，HDL 作为一种构成复杂的不均质颗粒，其密度、大小、蛋白脂质构成以及其背后代表的HDL 颗粒功能可能才是具有心血管保护功能的关键［12］。MAZER 等［6］的研究报道了可用HDL-C/apo-A1 比值代替HDL 颗粒相对大小，从而代表不同的HDL 功能，相较于HDL-C 水平，HDL-C/apo-A1 更能反映HDL 颗粒的大小、密度和胆固醇负荷，是一个简便且廉价的胆固醇逆转运功能异常的量化方法［13］。故本研究采用HDL-C/apo-A1 比值代替HDL 颗粒相对大小及HDL 颗粒功能。HERMANS 等［14］在T2DM 女性患者的研究结果表明HDL-C/apo-A1 比值减小与较低的胰岛β细胞残存功能、大小动脉并发症相关（以冠脉病变及视网膜病变为主），但CAD 合并T2DM 患者的HDL-C/apo-A1 比值变化，以及该比值与冠脉病变、HbA1c的相关性未见报道。在本研究中，合并T2DM 组的HDL 颗粒小于非T2DM 组而多支病变概率较高，说明两组患者在HDL颗粒亚组分的构成上有所区别，小颗粒HDL 中的抗氧化酶对氧磷酶-1（PON-1）活性降低［15］，PON-1 可以预防人类动脉粥样硬化的发展［16-17］，所以CAD 合并T2DM 组患者HDL 颗粒减小，可能导致抗动脉硬化作用下降，进而导致冠脉病变支数增多。同时本研究也说明了HDL-C/apo-A1 比值在CAD 合并T2DM 人群中可预测冠脉病变程度。

同时本研究也证实了CAG 合并T2DM 患者HDL 颗粒大小（HDL-C/apo-A1）及血脂指标与以HbA1c 标示的患者血糖控制情况不相关，说明CAD 合并T2DM 患者的糖代谢及脂代谢紊乱相对独立，将血糖控制稳定并不能同时纠正脂代谢紊乱，HbA1c 控 制 良好的CAD 合并T2DM 患 者仍有较高的发生心血管事件的风险，提示在临床工作中，CAD 合并T2DM 患者应以糖代谢紊乱作为治疗靶点，以糖化血红蛋白达标为主要目标，同时也需纠正血脂代谢紊乱，以期达到控制相关并发症，减少主要不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACE）的目的。

C 反应蛋白（CRP）是全身炎性反应的理想标志物，大量的研究均证实炎症在动脉粥样硬化斑块的形成、发展过程中起着至关重要的作用［18］，CRP 升高及背后代表的炎症反应活跃可能是造成斑块不稳定、斑块破裂的主要因素。在本研究中，CAD 合并T2DM 人群并不仅仅出现了HDL 颗粒大小及血脂谱的改变，CRP 也比非T2DM 组高，说明在CAD 人群中，合并T2DM 导致了炎症的进一步激活，与CAD 合并T2DM 患者血脂谱变化不同的是，CRP 浓度与HbA1c 呈显著正相关关系，且高CRP 为CAD 患者临床不稳定的危险因素，所以CAD 合并T2DM 患者因全身炎症反应的激活更易出现血管内皮功能不稳定、冠脉痉挛、血栓形成以致出现ACS。

本研究为单中心回顾性研究，存在样本量较少、代表性欠缺等问题，结果可能出现偶然性。本研究为横断面观察性研究，在T2DM、CAD 及血脂谱、HDL 颗粒大小等的相关关系中，无法区别其因果关系，仍需要进一步前瞻性研究。

综上所述，CAD 合 并T2DM 患 者的HDL 颗 粒（HDL-C/apo-A1）、CRP 较非T2DM 组有明显差异。CAD 人群合并T2DM 时，HDL 颗粒较小，CRP 较高，临床不稳定事件增多，且HDL 颗粒越小患者冠脉病变支数越多。HDL 颗粒大小只与CAD 患者有无合并T2DM 相关，不与T2DM 患者血糖控制情况相关；CRP 与血糖控制情况呈正相关。这些结果提示在严格降糖治疗的同时，也应纠正脂代谢异常，HDL-C/apo-A1 具有明显的临床应用价值。