噻托溴铵联合维生素D对重度和极重度慢性阻塞性肺疾病患者的临床研究

邓莉萍　邓治平　温明超　温有利

【摘 要】目的：探讨噻托溴铵联合维生素D治疗对重度和极重度慢性阻塞性肺疾病患者生活质量、肺功能、急性加重次数的影响，并探讨维生素D是否通过氧化应激途径参与慢性阻塞性肺疾病的发病机制以及使用维生素D时间及疗程。方法：选取2015年11月-2016年1月我院收治的54例重度和极重度慢性阻塞性肺疾病患者，随机分为观察组和对照组，2组患者均接受为期30月的追踪随访，结束时间为2018年7月。观察组33例接受维生素D联合噻托溴铵粉吸入剂治疗，对照组21例接受噻托溴铵粉吸入剂治疗。分别在治疗前、治疗后6月、12月、30月比较两组患者血清25-羟维生素D、钙离子浓度、血清超氧化物歧化酶、丙二醛（MDA）浓度、肺功能程度、CAT评分，并记录12月及30月内急性加重次数。结果：通过两种方式的治疗，患者肺功能均有一定程度改善，但观察组肺功能改善情况（FEV1%）稍优于对照组、CAT评分下降更多，患者生活质量部分改善，1年内急性加重次数减少。结论：在重度和极重度慢性阻塞性肺疾病患者中，维生素D联合噻托嗅胺能一定程度降低体内氧化应激水平，有助于改善患者肺功能、改善患者生活质量、减少患者急性加重的风险，值得临床推广应用。

【关键词】慢性阻塞性肺疾病;维生素D;氧化应激;肺功能

【中图分类号】R563.9【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2019）12-03--01

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是临床常见病，患者反复咳嗽、咳痰和呼吸困难，肺功能进行性减退，严重影响劳动耐力及生活质量。维生素D除了调节骨骼健康及钙的代谢以外，大量研究证实了它还具有抗感染、调节免疫、抗增殖等作用;维生素D对呼吸系统有保护作用，能够降低气道炎症免疫反应，影响肺功能[1]。本研究主要通过检测患者血清25-羟维生素D（25（OH）D）、钙离子水平、氧化应激水平指标SOD、MDA、检测肺功能、并进行CAT评分，记录30月内患者COPD急性加重次数，探讨维生素D是否参与COPD患者氧化应激途径，以及对肺功能、CAT评分、急性加重的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年11月-2016年1月于我院呼吸内科住院或者门诊诊断明确的重度及极重度COPD患者54例，既往未接受过COPD规范诊治，未使用过沙美特罗替卡松、布地奈德福莫特罗、噻托溴铵等长效支气管舒张药物和吸入激素，征得患者同意且不损害患者健康的情况下能够定期在我院门诊接受药物治疗和病情随访，随机分为观察组（33例）及对照组（21例）。排除标准：原发性或继发性甲状腺、甲状旁腺疾病、 肝肾功能不全、限制性气道疾病、肺结核、支气管哮喘、肺栓塞、 充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、影响维生素D代谢的相关疾病及近3个月使用过含维生素D的药物。两组患者在年龄、性别等一般资料方面的差异无统计学意义（P >0.05）。

1.2 研究方法

观察组接受维生素D（骨化三醇胶丸 口服0.25ug/d青岛正大海尔制药有限公司）联合噻托溴铵粉吸入剂（18ug/d 吸入正大天晴药业集团股份有限公司）治疗，包括男性24例、女性9例，年龄（67.73±6.76）岁。对照组接受噻托溴铵粉吸入剂（18ug/d吸入）治疗，包括男性15例、女性6例，年龄（69.14±7.50）岁。

1.3 观察指标

1.3.1 血清25-羟维生素D、钙离子水平

所有患者采集晨起空腹血3ml，离心后取其血清进行检测。25-羟维生素D水平检测采用我院核医学科LIAISON-XL全自动化学发光免疫分析，试剂盒购自意大利索灵，操作严格按照试剂盒说明书进行。钙离子水平检测使用我院检验科日立7600-020全自动化学分析仪（参考范围2.21-2.52mmol/L）。试剂盒购自日本和光纯药WAKO公司，操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3.2 SOD、MDA浓度测定

所有患者采集晨起空腹血3ml，4小时内离心取其血清置于-70℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测SOD浓度，采用比色法检测MDA浓度。实验试剂盒购买于南京建成生物工程研究所，实验操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3.3 肺功能检查

我科专门从事肺功能检测人员对受试者进行肺功能检测，检测方法：受试者取坐位，静息15分钟，夹住鼻子，经口呼吸并确保检测全程不漏气，按操作人员口令用力呼气，根据曲线读取第1秒用力呼气容积（FEV1）、 用力肺活量（FVC），休息10min再次检测，取平均值，比较两组 FEV1/FVC%及FEV1占预计值百分比（FEV1%）。

1.3.4 CAT评分及记录

30个月中急性加重次数 CAT评分采用CAT中文问卷对COPD患者健康状况进行评估，量表内容包括：咳嗽、咳痰、胸闷、爬坡或上一层楼梯是否有气促感觉、在家活动情况、离家外出信心程度、睡眠和精力8个问题。CAT的分值范围为0～40分，0～10分评为轻微影响，11～20分为中等影响，21～30分为严重影响，31～40分为非常严重影响。问卷均由患者本人独立完成并当场收回。急性加重是指咳嗽、咳痰、呼吸困难比平时加重或者痰量增多、咯黄浓痰，需要改变用药方案。

1.4 统计学方法：计量资料采用均数±标准差（x ± s）表示;采用SPSS21.0统计软件分析资料，计量資料间的比较采用t检验;分类变量资料间的比较采用卡方检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组与对照组25（OH）D、钙离子浓度比较

2.2 SOD/MDA浓度测定

2.3 肺功能测定

2.4 CAT评分及一年中急性加重次数

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病（COPD，簡称慢性阻塞性肺疾病）是一种具有气流受限特征的可预防可治疗疾病，正在成为最主要的致残及死亡原因之一。2012年有超过300万的患者死于慢性阻塞性肺疾病，占全球死亡人数的6%[2]，我国40岁以上人群的患病率高达8.2%，预计到2020年，COPD会成为全球第三大死亡原因。COPD发病机制十分复杂，目前认为，关于COPD的发病机制主要包括三个方面：1）气道、肺血管、肺实质的慢性炎症;2）蛋白酶/抗蛋白酶失衡;3）氧化应激。肺脏处于一个高氧环境，而且拥有巨大的表面积和充足的血液供应，容易发生氧化应激介导的组织损伤，除了直接损伤气道和肺组织，还可导致蛋白酶-抗蛋白酶失衡，促进炎症反应，在慢性阻塞性肺疾病的发病和发展中起重要作用。慢性阻塞性肺疾病患者气道和肺部中的炎性细胞及炎症因子，在活性氧增加情况下可导致炎症细胞大量集聚，促炎基因表达增加，进一步引起活性氧增多，导致恶性循环，从而破坏肺泡弹性纤维，诱发肺气肿形成。各种抗氧化酶从不同角度协助清除体内的活性氧，在抗氧化过程中起着不同的作用，通常测定血液中SOD、GSH-Px和CAT的量及活性来反映机体抗氧化能力，而MDA的高低又间接反应了机体细胞受自由基攻击的严重程度。

有报道提示维生素D也可以作为抗氧化剂保护内皮细胞对氧化应激的影响，通过维生素D的干预，能有效抑制脂多糖诱导的肾小管上皮细胞的氧化应激而起到保护作用，小鼠缺乏活性维生素D时，皮肤活性氧自由基（ROS）水平显著增高，过氧化代谢产物丙二醛（MDA）显著增高，且抗氧化酶及表达及活性均降低，超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）活性均明显降低.Dong等[3]发现，钙三醇（主要成分为维生素D）可降低ROS水平，增强高血压患者肾动脉内皮舒张反应，改善血管内皮功能。据上述，维生素D参与了体内氧化与抗氧化过程，但是否参与了慢性阻塞性肺疾病病理生理过程中的氧化应激途径，未见相关报道。本试验中通过外源性补充维生素D，检测发现血清25（OH）D水平可见明显升高，尤其12月后达到峰值;而超氧化物歧化酶SOD浓度以及膜过氧化产物丙二醛MDA浓度水平变化并不太显著，但随着时间推移逐渐增高，SOD值逐渐增高，在30月达到峰值，MAD值亦最低;而对照组无此变化，说明维生素D在体内参与氧化/抗氧化途径，外源性补充维生素D能提高COPD患者抵抗氧化应激的能力，减轻氧化应激所致的肺部损伤，间接说明维生素D参与了COPD氧化应激这一发病机制。补充维生素D可以提高抗氧化的能力，但治疗时间相对较长。

维生素D对肺功能影响在上述实验中存在不一致性，而本实验再次证实了补充维生素D对肺功能的影响发挥着积极的作用，可以提高FEV1。虽然从实验中可以看出单纯吸入噻托溴铵对肺功能的改善也是有积极作用，但补充维生素D以后肺功能的改善更加显著，患者的生活质量有明显提高，急性加重的次数明显减少。然而同时有研究表明[4]，维生素D缺乏时，可导致肺部防御能力减弱，炎症因子及炎症吸收聚集释放增多，感染机会增加，补充维生素D具有预防上呼吸道感染作用;所以患者急性加重次数的减少归因于感染次数的减少还是氧化应激水平的减低我们不得而知，这需要进一步探讨，但无论是通过哪种途径，外源性补充维生素D均是有益的。

综上所述，虽然慢性阻塞性肺疾病诊治指南推荐噻托溴铵作为重度和极重度COPD的一线治疗，但对维生素D缺乏的重度和极重度COPD患者，联合外源性补充维生素D能更好的改善患者肺功能、提高患者生活治疗、减少急性加重频率，有良好的临床价值和应用前景。

参考文献：

钟慧，洪建国.维生素D与肺部疾病[J]中华内科杂志，2012;51（2）：159-161.

慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治专家组.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2017年更新版）[J]国际呼吸杂志，2017，37，（14）：1041-1057.

Dong J，WongSL，Lau CW，et al.Calcitriol protects renovascularfunction inhypertensionbydown-regulating angiotensin Ⅱtype Ⅰ receptorsandreducingoxidative stress[J].EUR Heart J，2012，33（23）：2980-2990.

MalinovschiA，MasoeroM，BeUocchiaM，etal.Severe vitamin D deficiency is associated with frequent exacerbation in hospitalization in COPD patients[J].RespirRes，2014，15（1）：131-139.