能量代谢在癫痫疾病中的研究进展

周佳秀?田绍文?旷昕

【摘要】大脑是高耗能器官，需要消耗大量能量才能发挥其功能，能量代谢对维持正常的神经功能起重要作用。近年来多项研究显示，在癫痫发作过程中大脑存在异常能量代谢，星形胶质细胞在能量平衡控制中起重要作用。生酮饮食疗法是目前疗效较好的代谢相关治疗方法，用于治疗难治性癫痫的效果较好。该文就能量代谢在癫痫疾病中的研究进展作一综述。

【关键词】癫痫;能量代谢;星形胶质细胞;生酮饮食

Research progress on energy metabolism in epilepsy Zhou Jiaxiu， Tian Shaowen， Kuang Xin. Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital of University of South China， Hengyang 421001， China

Corresponding author， Kuang Xin， E-mail： kx6924@ 126. com

【Abstract】The brain is a high energy-consuming organ. It requires a large quantity of energy to perform its function. Energy metabolism plays a pivotal role in maintaining normal nerve function. In recent years， multiple studies have demonstrated that abnormal energy metabolism of the brain occurs during the onset of epilepsy. Astrocytes play an important role in controlling energy balance. Ketogenic diet （KD） is a relatively efficacious metabolic treatment of refractory epilepsy. In this article， the research progress on energy metabolism in epilepsy was reviewed.

【Key words】Epilepsy;Energy metabolism;Astrocytes;Ketogenic diet

癲痫是一种常见的神经系统疾病，以脑神经元异常放电为特征。据统计，全球癫痫患者超过了5000万[1]。癫痫发作常伴随着运动、营养、认知和心理功能的损害，严重影响患者的生活[2]。大部分癫痫患者可以通过抗癫痫药物（AED）控制癫痫发作，但是仍有20% ～ 30%癫痫患者对于常规AED治疗无效，这种情况被称为难治性或耐药性癫痫。长期以来，大量专家和学者就癫痫的发病机制作了深入研究，希望从中寻找新的分子靶点和药物治疗癫痫。近些年的研究显示异常脑能量代谢与癫痫发病关系密切，因此深入了解能量代谢对癫痫疾病的影响有望为难治性癫痫新治疗方法的开发提供基础。

一、能量代谢与正常脑功能

大脑作为高耗能器官，需要消耗大量的能量才能发挥其功能。大脑仅占人体总体质量的2%，但却消耗了全身20%的氧气和25%的葡萄糖，其中大部分能量来源于三羧酸循环（TCA）及氧化磷酸化，少部分来源于糖酵解[3]。信号传导过程、神经递质的摄取和再循环以及离子梯度的维持和恢复，是导致大脑高耗能的主要原因。为了确保这些神经元通路正常运行，需要精确调节神经元兴奋性，并且需要三磷酸腺苷（ATP）形式的高能量供应来支持神经元的离子泵和通道活动[4]。中枢神经系统兴奋与抑制的失衡可导致癫痫发作，须严格调节脑能量代谢[5]。为了维持正常的神经功能，大脑需要大量能量来供应离子通道和神经递质的正常活动，从而精细调节神经元的兴奋性[4]。星形胶质细胞是一种神经胶质细胞，在大脑能量传递、生产、利用和储存等方面发挥着积极作用[3]。目前许多研究显示脑能量代谢与癫痫发病密切相关，星形胶质细胞在调节神经元能量代谢方面起至关重要的作用，其功能异常可能导致中枢神经系统兴奋与抑制功能失调而诱发癫痫[3]。

二、能量代谢与癫痫

1.异常糖代谢与癫痫

1.1葡萄糖氧化代谢

健康人和大多数标准饮食动物的大脑能量主要来自葡萄糖代谢。神经元胞质中葡萄糖经糖酵解生成少量ATP，而线粒体氧化磷酸化则生成大量ATP。因此在进食标准饮食时，正常的氧化葡萄糖代谢功能和电子传递链是维持正常大脑活动所必需的。在生理状态下，神经元主要通过TCA供能。而癫痫发作时，由于大量神经元异常同步放电导致大脑能量大量消耗，使葡萄糖转运和氧化代谢过程受阻，从而导致ATP生成减少，引起神经元离子转运障碍、神经递质摄取和释放障碍、信号传导过程受阻等，最终促使癫痫发生[6]。

葡萄糖是大脑主要能量来源，神经元通过2种方式获取葡萄糖，从血液中直接获取和从星形胶质细胞获取[7]。类似于其他组织中的代谢，葡萄糖通过葡萄糖转运体（GLUT）进入脑组织细胞，毛细血管内皮细胞与星形胶质细胞终足上的GLUT-1 以及星形胶质细胞其他部位的GLUT-2能够将血液中的葡萄糖转运至星形胶质细胞中[8-9]。为了满足脑组织对其能量需求，神经元需保持较高的氧化代谢水平[10]。癫痫发作间期，由于局部神经元细胞缺失、皮层萎缩、突触活性减低等，可引起能量代谢减低，导致癫痫灶呈现葡萄糖代谢减低区[11]。癫痫患者的葡萄糖代谢紊乱与复发性癫痫诱发缺氧、局部缺血和线粒体功能障碍有关[12-16]。

1.2糖酵解

糖酵解过程作为生物体内重要的旁路供能途径参与癫痫发作过程，为癫痫发作提供能量。糖酵解分为有氧糖酵解和无氧糖酵解。在正常氧分压下，神经元主要摄取葡萄糖转化为丙酮酸，经过TCA和氧化磷酸化过程产生大量ATP，从而维持神经系统的正常功能。当大脑氧供不足时，神经元则经无氧糖酵解过程产生乳酸。研究表明，大脑中还存在一种有氧糖酵解途径，即在正常氧分压下，星形胶质细胞摄取外源性葡萄糖或利用细胞内源性糖原产生乳酸并释放到星形胶质细胞外，经神经元摄取转化为丙酮酸，然后经TCA和氧化磷酸化产生ATP，构成星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭途径[15-16]。

星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭途径在能量不足情况下对神经元能量供应起主要作用，以缓解有氧糖代谢供能系统能量供应的短缺。乳酸穿梭机制为神经元提供大量能量，以维持癫痫神经元网络的高能量需求。根据这种代谢机制，癫痫发作时糖酵解增加，其代谢产物乳酸为神经元电活动主要能量来源[15]。星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭途径中乳酸脱氢酶（LDH）是乳酸穿梭必需的代谢酶[15]。在红藻氨酸诱导的慢性癫痫模型和毛果芸香碱诱导的急性癫痫模型中，使用LDH抑制剂草酸能抑制癫痫的发生，然而这种现象可被其下游代谢产物丙酮酸逆转[15]。Shao等[17]使用2-脱氧-D-葡萄糖抑制糖酵解有效抑制了海马切片自发性神经元放电和癫痫样放电，代谢状态的改变可明显影响细胞和神经网络的兴奋性，糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄有望作为难治性癫痫的新疗法。

1.3糖原代谢

大腦含有相当少的糖原，大部分位于星形胶质细胞中，星形胶质细胞的糖原代谢对大脑的一些基本生理活动过程至关重要[18]。糖原分解能力下降会影响学习，癫痫、阿尔茨海默病和2型糖尿病等均伴有异常星形胶质细胞糖原代谢[18]。糖原是神经传递过程中的能量底物，星形胶质细胞糖原产生的乳酸在无其他能量底物的情况下能维持神经元活性[17]。在缺乏外源性能量底物的情况下，阻碍星形胶质细胞和受刺激神经元之间的乳酸穿梭会加速神经元衰竭[19]。

异常糖原代谢与癫痫发作的易感性增加有关[20]。糖原除了是能量底物外，还是谷氨酸和谷氨酰胺合成的前体，抑制糖原降解可能导致神经元谷氨酸盐合成下降[21]。此外，谷氨酸在神经传递后，从突触清除谷氨酸是与星形胶质细胞相关的需要能量的过程之一，星形胶质细胞能量不足可能导致转运蛋白逆转，引起突触中谷氨酸的兴奋性毒性[22]。星形胶质细胞谷氨酸代谢失调可直接导致神经元过度兴奋，甚至引发癫痫发作。

2. GLUT-1缺乏综合征（GLUT1-DS）与癫痫

GLUT1-DS由De Vivo等[23] 于1991年最先报道，该病呈常染色体显性遗传，以散发病例多见。其致病基因SLC2A1定位于1p34.2，编码GLUT-1蛋白，GLUT-1在脑毛细血管、胶质细胞和红细胞膜上表达，具有转运葡萄糖通过血脑屏障及红细胞膜的作用。SLC2A1基因突变致使GLUT-1表达量减少或功能部分丧失，葡萄糖不能有效地通过血脑屏障，导致脑组织缺乏能量供应，产生一系列神经系统症状。

SLC2A1的有害突变降低了星形胶质细胞和神经元的葡萄糖利用率[24-25]。最常见的临床表现是婴儿期发作的癫痫，与运动障碍、小脑共济失调和头部生长减速相关[26]。本病癫痫样表型的基础可能与2种潜在的电生理机制相关，可能是由于丘脑向皮质的抑制性输入障碍而导致皮质兴奋，也可能是由于内源性皮层过度兴奋所致[27]。在有效的抗癫痫治疗中，GLUT1-DS患者对生酮饮食疗法的反应最好。

3.线粒体缺陷与癫痫

线粒体是极具活力的细胞器，具有多种功能，其中最著名的是氧化磷酸化产生ATP。其次线粒体在维持细胞内钙稳态、活性氧生成、凋亡调控和神经元神经递质合成中也发挥重要作用。由于大脑依赖于葡萄糖的有氧氧化来满足其高能需求，故易受线粒体代谢缺陷影响。线粒体疾病在神经系统方面常表现为癫痫发作，并且有较高比例的患者难以治疗，特别是呼吸链疾病患者，其中90%可能对抗癫痫药物无反应[28-29]。这些疾病通常影响具有高能量需求的组织，大脑受累常发生于儿童时期，通常表现为癫痫发作[29]。

线粒体癫痫的确切病理生理机制目前尚未清楚，目前已提出几种可能机制解释线粒体功能障碍下的神经元过度兴奋性：①Na+-K+-ATP酶缺陷，具有功能障碍线粒体的神经元中，ATP产生异常破坏了跨细胞膜的电化学梯度，导致细胞内钠离子积累和静息膜电位降低，从而增加了神经元放电的可能性[30]。②氧化应激，线粒体是活性氧的主要来源，活性氧诱导线粒体DNA、脂质、TCA循环和呼吸链酶的氧化，可进一步损害线粒体能量代谢，限制离子通道和能量依赖性转运体的活性，增加神经元的兴奋性，并诱导细胞凋亡[31]。③钙稳态失调，线粒体在缓冲过多的细胞内钙中起主要作用，线粒体中钙摄取的驱动力是呼吸链产生的质子电化学梯度[32]。④抑制作用减弱，中间神经元比谷氨酸能神经元更易受到能量缺陷的影响，有缺陷的线粒体代谢将优先影响抑制性神经递质传递，增加癫痫发作风险[33-34]。

三、能量代谢与星形胶质细胞

所有形式的癫痫均存在反应性星形胶质细胞增生症，最常见的是海马硬化症，这与内侧颞叶癫痫和其他癫痫综合征有关[35]。星形胶质细胞参与神经元营养供应，控制细胞外离子稳态，调节血脑屏障通透性、神经元活动与局部血液供应的耦合及糖原的储存与释放[36-37]。成年大脑中的星形胶质细胞通过连接蛋白43和连接蛋白30组成的间隙连接通道，允许离子、第二信使、营养代谢物、核苷酸、氨基酸等进行细胞间交换[38]。星形胶质细胞-神经元代谢偶联网络的形成是细胞发挥功能的先决条件。例如，从细胞间隙清除过量的钾离子，通过星形胶质细胞特异性膜蛋白谷氨酸转运蛋白-1调节细胞外谷氨酸，通过水通道蛋白-4调节水稳态，以及将能量代谢产物递送给神经元[3， 39]。星形胶质细胞形成电和代谢偶联巨大网络的过程，依赖于局部代谢与能量利用。星形胶质细胞也具有显著的氧化代谢能力，星形胶质细胞中线粒体的动力学被高度调控[40]。目前越来越多的研究者认识到，受损的星形胶质细胞功能和能量稳态在癫痫发病机制中起着重要作用。

四、能量代谢相关治疗

基于能量代谢的治疗方法已被证明有助于癫痫的治疗，目前疗效较好的能量代谢相关治疗方法为生酮饮食疗法。生酮饮食疗法出现于20世纪20年代，是一种高脂肪、低碳水化合物饮食，模仿饥饿状态，激发脂肪代谢产能和酮体生成，用于难治性癫痫的治疗效果较好。生酮饮食使肝脏产生酮体，然后酮体被运送至大脑，作为葡萄糖的替代能源。生酮饮食疗法的作用机制目前尚未清楚，现有的研究表明，生酮饮食疗法以新陈代谢为基础，通过增加脑能量储备，提高神经元稳定性，从而控制癫痫发作[41]。生酮饮食疗法能显著提高大脑的能量生成，上调几种能量代谢基因，增强线粒体的生物发生和密度，并增加能量储备。生酮饮食疗法的能量生成增强神经元管理大脑代谢的能力，可改善神经元功能和在压力条件下的存活率。因此，经生酮饮食疗法治疗后，脑组织对代谢应激有更强的抵抗力，癫痫发作阈值也会提高[42-43]。

生酮饮食具有绕过糖酵解进程、以酮体形式进入TCA的独特能力，进而改变神经元的电活动并最终抑制癫痫患者癫痫发作[21]。在丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症患者中，糖酵解终产物丙酮酸不能通过TCA进行最佳代谢，导致乳酸的生成增加，生酮饮食疗法能够改善丙酮酸脱氢酶复合物缺乏患者的状况[44]。在代谢性癫痫的遗传模型及通过表观遗传机制的颞叶癫痫的啮齿动物模型中，生酮饮食疗法延缓了疾病的进展，并延长了Kcna1缺失小鼠（一种进行性癫痫的模型）的寿命[45]。需注意的是，生酮饮食疗法适用于难治性儿童癫痫、GULT-1缺陷症、丙酮酸脱氢酶缺乏症等，而对于患有脂肪酸转运和氧化障碍疾病的患者则为禁忌。

五、结语与展望

综上所述，能量代谢对维持正常的脑生理功能必不可少，异常的能量代谢会引起中枢神经系统功能紊乱。深入了解癫痫发生的潜在生化机制及能量代谢对癫痫的影响，有望为寻找新的饮食干预或更有针对性的生物化学研究提供理论依据，为更多的癫痫患者带来希望。

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（收稿日期：2019-10-08）

（本文編辑：洪悦民）