氧化应激参与抑郁症认知功能障碍机制的研究进展

周素妙?黄兴兵

【摘要】抑郁症是一种严重影响人类情绪和认知功能的慢性精神疾病，该类疾病常反复发生，间歇期可以完全缓解，部分患者有残留症状。越来越多的研究者发现氧化应激参与了抑郁症的病理机制，并发现其与认知功能损害密切相关。该文对近几年国内外学者的相关研究作一综述，以助于明确氧化应激与抑郁症认知功能的关系。

【关键词】氧化应激;认知功能;抑郁症

Research progress on the mechanism of oxidative stress involved in cognitive dysfunction of depression patients Zhou Sumiao， Huang Xingbing. Department of Psychosomatic Medicine， the Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical University， Guangzhou Huiai Hospital， Guangzhou 510370， China

【Abstract】Depression is a chronic mental illness that seriously affects the human emotion and cognition. It frequently recurs and can be completely alleviated during the intermittent stage. Some patients have residual symptoms. More and more studies have demonstrated that oxidative stress is involved in the pathological mechanism of depression and is closely related to cognitive impairment. In this article， relevant studies were reviewed to clarify the relationship between oxidative stress and cognitive function in depression patients.

【Key words】Oxidative stress;Cognitive function;Depression

认知功能障碍是抑郁症患者的核心症状群之一，因此治疗抑郁症患者的情感症状需要重视认知功能的改善。在疾病早期抑郁症认知功能障碍比较轻微，但随着时间推移以及疾病的反复发作，抑郁症患者认知功能障碍会进一步加重，即使在抑郁症症状缓解期间患者整体的认知功能仍会较发病前期下降，因此了解抑郁症患者认知功能障碍的发生机制十分必要，对患者认知功能的改善和回归社会具有重要意义。笔者简要介绍抑郁症认知功能障碍与氧化应激相关的病理机制，以期为伴有认知功能障碍的抑郁症患者的干预提供有价值信息。

一、抑郁症认知功能障碍的表现及机制

抑郁症认知功能障碍主要涉及背外侧前额叶皮层、背外侧腹核、前扣带皮层和伏隔核等负责计划、决策的重要脑区，主要表现为注意、记忆、执行功能和信息加工速度等方面的功能受损。因此抑郁症患者的工作学习、应激事件处理、基本生活、维持人际关系、财务规划、承担社会以及家庭责任等方面的能力较正常人明显下降。

目前已经有几种假说可解释抑郁症认知功能障碍，主要包括：①氧化应激学说，氧化应激可能引起血脑屏障通透性和神经组织损伤，包括神经退行性变和凋亡，以及神经可塑性下降，进而导致认知功能障碍。②免疫功能障碍学说，Shimada等[1]发现抑郁症患者血清脑源性神经营养因子（BDNF）水平与认知功能损害程度和右侧内侧颞叶萎缩程度呈负相关。③cAMP反应元件蛋白（CREB）基因多态性，郭俊慧[2]首次发现CREB基因多态性对选择性注意力和长程记忆力有显著影响。④昼夜节律失调，Brown等[3]的研究表明昼夜节律失调是抑郁症患者神经退行性变和认知功能障碍的关键病理过程。⑤大脑形态学改变，Bludau等[4]证实了抑郁症患者左内侧额极亚区（管理社会情感的脑区）的体积有异常，即抑郁症患者的内侧额极体积较正常对照组小，并且其与疾病的严重程度和持续时间呈负相关。⑥多巴胺系统改变，Grace[5]指出抑郁症患者多巴胺功能的缺陷似乎出现在负责认知和情绪功能的额叶内侧皮质和杏仁核，因此多巴胺系统的缺陷可能是导致抑郁症认知功能障碍的重要病理机制。

二、支持氧化应激参与抑郁症认知功能障碍的研究证据

氧化应激是一种生物反应过程，由活性氧和抗氧化剂之间的失衡引发，这种失衡将会导致脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤，最终导致细胞凋亡。硫氧还蛋白（TRX）是一种抗氧化蛋白，已被视为精神疾病的标志之一，但其与抑郁症的关系尚未明确。Aydin等[6]对难治性抑郁癥患者的研究显示TRX水平与患者认知功能中的语言功能呈正相关，且高水平TRX能有效防止氧化损伤，从而对认知功能发挥保护作用。还原型谷胱甘肽是在机体脑部氧化应激中具有保护作用的肽类化合物，许多研究显示在氧化应激反应中其水平下调。Iguchi等[7]在成年大鼠抑郁模型中发现喂养2-环己烯-1-酮的大鼠与氧化应激相关的还原型谷胱甘肽水平降低，进而导致其行为和认知功能的长期改变。丙二醛是膜脂过氧化最重要的产物之一，Talarowska等[8]的研究显示重度抑郁症患者视空间、语言工作记忆广度及延迟记忆的下降与氧化应激反应产物丙二醛水平升高有关，这可能由于丙二醛抑制海马神经前体细胞的增殖，进而对记忆和认知功能产生负性的影响。总体而言，目前已发表的动物或临床研究可提示氧化应激直接或者间接参与抑郁症认知功能障碍的发生。

三、氧化应激可能参与抑郁症认知功能障碍的病理机制

1.对线粒体功能的影响

线粒体是细胞有氧代谢的重要枢纽，不仅参与了细胞能量代谢，在调节活性氧自由基方面也极其重要[9]。氧化应激会导致线粒体功能紊乱，从而促进吲哚胺2，3-加双氧酶和色氨酸2，3-加雙氧酶释放增加，其释放增加不仅改变大脑区域间模式的神经调节，而且降低了脑细胞中能够促进神经纤维相互连接的N-乙酰血清素和褪黑素水平，从而减少与认知功能相关的胶质细胞与神经元祖细胞的相互作用，最终影响到患者的认知功能[10]。

2.对小胶质细胞的影响

小胶质细胞是中枢神经系统中具有免疫监视功能的细胞，氧化应激可促进其释放具有神经毒性的产物;另外小胶质细胞在神经可塑性中发挥重要作用，其可促进神经网络剪枝，这对于维护和促进神经通路的通畅必不可少。有研究显示，慢性炎症状态与抑郁症相关，其会导致机体处于高氧化应激状态，引起小胶质细胞过度活化，一方面通过破坏重要的神经通路导致神经退行性变，另一方面小胶质细胞的过度激活也增加了局部氧化应激，进一步破坏服务于情绪和认知的大脑关键区域的神经回路[11-12]。

3.对大脑神经元的影响

当细胞内氧化酶数量增加时，自噬反应会被过度启动，导致细胞Ⅱ型程序性死亡，这不同于细胞主动性的凋亡与坏死;在抑郁症患者的体内出现神经元的大量自噬现象，并与神经元形态结构的改变和大脑萎缩有关。因此，过度自噬也可能是氧化应激诱导抑郁症患者认知功能障碍的机制之一[13]。与其他组织器官相比，大脑特别容易受氧化应激损伤，抑郁症患者体内氧化应激水平处于相对活跃状态，一方面会驱动蛋白氧化导致其化学修饰和脂质过氧化，导致细胞膜及其功能受损;另一方面导致DNA断裂、碱基不稳定性增加以及DNA氧化性损伤，这对认知功能有负面影响，从而加速大脑神经元的衰老[14]。

4.对海马区域的影响

海马被认为是与认知功能相关的脑区和最早随着年龄增长而萎缩的结构之一，海马神经元对损伤最为敏感。当抑郁症患者海马区域发生氧化应激时，脂质过氧化反应增加，大量的脂质氧化产物丙二醛抑制海马神经前体细胞的增殖，对记忆和认知功能产生负性影响[10]。Sandi等[15]认为抑郁症患者长期处于氧化应激状态会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴和糖皮质激素受体的功能异常，促进糖皮质激素释放增多，进而对海马等区域产生毒性作用，引发认知功能障碍。另外氧化应激可能导致抑郁症患者额叶皮质、杏仁核、海马神经元增加，导致脑容量下降和认知功能障碍。

综上所述，氧化应激可能通过调节线粒体功能、小脑胶质细胞、大脑神经元功能以及影响海马区域功能参与抑郁症认知功能障碍的发生。然而氧化应激参与抑郁症认知功能障碍发生的多种途径均需要能量，笔者考虑线粒体是人体大多数细胞能量代谢的重要产地，其功能不全可能是抑郁症认知功能障碍的主要驱动因素。

四、抗氧化应激药物

近年来，许多研究表明应用抗氧化药物能缓解抑郁症患者的认知损伤。沉默信息调节因子1（Sirt1）激活剂白藜芦醇便是其中之一，其可增强Sirt1信号通路介导的抗氧化应激能力，有效预防氧化应激诱导的细胞抗氧化能力下降。因此，Sirt1不仅能预防和延缓衰老，也可以逆转认知缺陷[16]。槲皮素是一种具有抗氧化性质的黄酮类化合物，能显著减轻氧化应激程度，预防神经损伤，使大脑免受氧化应激和炎症的影响。Mehta等[17]的研究显示，给慢性氧化应激小鼠喂养槲皮素后，其短期和长期联想记忆能力较喂养前改善，运动能力上升，这提示抗氧化药物能减轻抑郁症患者部分认知功能障碍。Solanki等[18]使用大鼠模型来确定使用葡萄粉增加抗氧化水平是否可以预防或逆转社会行为和认知缺陷，结果显示葡萄粉能补充抗氧化酶乙醛酶-1、谷胱甘肽还原酶-1和超氧化物歧化酶，防止细胞损伤和凋亡，起到预防和延缓衰老的作用，逆转大鼠行为和认知缺陷。

五、小结与展望

目前越来越多的研究表明氧化应激可通过多种途径参与抑郁症认知功能障碍的发生。在此基础上，应用抗氧化药物可能是缓解抑郁症患者认知功能障碍、改善预后的一种有效方法。展望今后，应加强对抑郁症认知功能障碍病理机制的研究，寻找抑郁症认知功能障碍相关的特异性氧化应激标志物和实现抗氧化应激药物由研究向临床应用的转化，以期从氧化应激层次上找到进一步改善抑郁症患者认知功能的药物，帮助抑郁症患者早日康复。

参 考 文 献

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（收稿日期：2019-08-30）

（本文编辑：洪悦民）