逍遥散治疗心脏神经官能症疗效的系统评价*

陆艾阳子 王静怡 高 卉 宋俊生△

（1.天津中医药大学，天津 300193；2.河北省中医院，河北 石家庄 051000）

心脏神经官能症（cardiac neurosis）又名功能性心脏不适、神经血循环衰弱症、奋力综合征、神经性循环系统功能障碍、神经性循环无力症或高敏症，是以心脏不适为主要表现的神经官能症，其临床特点为心血管症状与神经功能紊乱合并出现。患者的心血管症状包括心悸、心前区疼痛、气短等，但临床无任何与其有因果关系的器质性心脏病或其他对心脏有影响的其他躯体疾病证据，其患者通常合并明显的焦虑、抑郁、恐惧、强迫、疑病或神经衰弱等心理障碍［1］。因本病症状易于与其他疾病混淆，故临床应与冠心病心绞痛、二尖瓣脱垂综合征、特发性肥厚性主动脉瓣狭窄（IHSS）、肋间神经痛、肋软骨炎、病毒性心肌炎、甲状腺功能亢进等进行鉴别［2］。本病患者心电图检查可见窦性心动过速，ST段、T波改变，普萘洛尔试验可为阳性。治疗中应以心理治疗为主，服用改善焦虑或抑郁的药物、小剂量镇静剂、β受体阻滞剂，并在取得疗效后维持治疗2～3个月再逐渐停药。

中医学中心悸是患者自觉心中悸动、惊惕不安，甚则不能自主的一种病证，其临床呈发作性，因情志波动会劳累过度而发作，并且常伴有胸闷、气短、失眠、健忘、眩晕、耳鸣等症。其较轻者为惊悸，较重者为怔忡。可见心悸与心脏神经官能症的临床表现极为相似，故治疗上可参考心悸进行辨证论治［3］。心悸病因主要有感受外邪、情志内伤、饮食失调、劳欲过度、他病迁延，病位以心为主，与其余四脏均有牵连。逍遥散出自宋代《太平惠民和剂局方》，方中柴胡疏肝解郁、条达肝气，当归与芍药一温一凉，执和血养血、柔肝敛阴之用，白术、茯苓、甘草共司实土御木、滋养生源之职，稍佐薄荷、生姜疏散郁遏之气，为疏肝健脾、调肝养血的代表方［4］。目前，有数十种中医药干预措施可以有效治疗心脏神经官能症。在前期研究过程中发现逍遥散是临床上治疗心脏神经官能的常用方剂之一，逍遥散因其配方固定、受到各种因素的干扰较小，且目前尚无逍遥散与西医药物治疗效果的系统评价研究，故优先对其进行研究，其他中药方剂的研究结果我们亦将逐一进行公布，以供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 明确诊断为心脏神经官能症的临床随机对照试验；治疗组干预措施含逍遥散原方、逍遥散加减方、逍遥散化裁方；研究指标为临床总有效率（有效＝痊愈+显效+有效）。

1.2 排除标准 未明确诊断为心脏神经官能症；干预方式种类不明确、剂量不明确；干预方式文献数量少于2篇的研究。

1.3 检索策略 中文数据库检索以 “心脏神经官能症”or“功能性心脏不适”or“神经血循环衰弱症”or“奋力综合征”or“心血管神经官能症”or“神经性循环系统功能障碍”or“神经性循环无力症”or“高敏症”为检索词，通过计算机检索中国知网CNKI（1979年1月1日至2018年6月30日）、中国生物医学文献数据库CBM（1979年至2018年）、维普数据库VIP（1989年至2018年）和万方数字化期刊群Wanfang Database（1949年至2018年）。通过以上4个数据库不能获取的全文，则辅以手工检索天津中医药大学图书馆过刊资料库。英文数据库在Pubmed中以 “Neurocirculatory Asthenias”OR “Effort Syndrome”OR “Cardiac Neurosis”OR“Hyperkinetic HeartSyndrome”OR “Neurocirculatory Asthenia”OR“Da Costa′s syndrome”AND“xiaoyao san”OR“xiaoyao powder”OR“xiaoyao”进行检索。

1.4 文献筛选与资料提取 将检索获得的题录导入Note Express，并进行剔重。之后由2位评价者（陆艾阳子、王静怡）独立阅读文题和摘要，排除明显不符合纳入标准的报道，并进行分类。详细阅读可能符合纳入标准的文献全文，并提取信息。交叉核对分类纳入结果，对有分歧文献通过第3位评价者（宋俊生）决定其是否纳入。

1.5 评价与分析 1）基本情况分析。对纳入研究的可比性、诊断标准、疗效评价标准、疗程、不良反应情况、随访情况进行分析。2）偏倚分析。采用Cochrane风险偏倚评估工具［5］从选择偏倚；分配隐藏、盲法的实施、测量偏倚、随访偏倚、报告偏移、其他偏倚7个方面对纳入的文献进行评价。由2位评价者（陆艾阳子、高卉）独立对纳入的试验进行偏倚风险评价，交叉核对后，如有分歧交由第3位评价者（宋俊生）决定。3）异质性检验。选用I2统计量进行异质性检验。当I2统计量超过25%、50%、75%时，分别提示研究具有低度、中度及高度异质性。如各研究间存在统计学异质性时尽可能找出异质性的来源，如不存在临床或方法学异质性，则采用随机效应模型进行合并分析并进行敏感性分析［6］。4）敏感性分析。将可能存在明显异质性的试验排除，将剩余的其他研究进行分析，评价合并效应量及研究间异质性。若敏感性分析前后结果没有本质改变，说明Meta分析结果较为可信；若敏感性分析得到不同结果，提示存在与干预措施效果有关的、潜在的重要因素，故在解释结果和下结论时应非常慎重。5）效应量合并。临床总有效率采用相对危险度（RR）进行分析。经异质性检验提示无明显异质性时采用固定效应模型（Fixed），否则采用随机效应模型（Random）进行分析。P<0.05认为差异有统计学意义。6）发表偏倚分析。运用RevMan5.3生成漏斗图，根据纳入研究分布是否对称，判断是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 检索及筛选结果 进过检索共计获得相关题录3 492条。剔除重复收录的文献1 956条。将剔重后的1 536篇文献分为临床研究类文献613篇、个案经验类文献133篇、实验类文献11篇、理论研究类文献376篇、综述类文献51篇、专利登记18篇、不相关类文献334篇。其中临床研究文献中可分为干预性实验534篇、诊断性试验77篇、循证研究2篇。534篇干预性试验中剔除干预措施不明71篇、临床病例对照试验31篇、临床病例观察150篇，最终获得临床随机对照试验282篇（包括完全随机46篇、半随机236篇）。根据试验组和对照组干预措施的种类，剔除267篇，最终纳入15篇文献进行分析（图1）。

2.2 文献基本信息提取情况 经过筛选最终纳入15篇文献，共涉及1 244例患者。除了方居正［9］的研究未汇报基线分析情况，其余研究均进行了基线水平的分析。在研究的纳入诊断标准方面以陈灏珠主编的《实用内科学》、陆再英主编的《内科学》以及《中药新药临床指导原则》为主要依据，仅方居正［9］、庞英华［10］、孙利群［16］3人的研究未说明诊断标准出处。在疗效评价标准方面则只有5个研究［9-13］说明其采用的疗效标准出处。 疗程从 12 d 至 60 d 不等。 仅孙耀先［8］、魏丽萍［15］、孙利群［16］、朱改针［21］汇报了不良反应的发生情况，纳入的15个研究均未汇报随访情况（表1）。

图1 检索筛选流程图

表1 文献信息提取表

3 评价与分析结果

3.1 偏倚分析 通过分析可见，纳入的文献因随机方法不明确故在随机序列产生方面（删除）全部存在不确定的偏倚风险；纳入的文献因均未汇报分配隐藏、参与者盲法、评价者盲法，故全部存在高风险的偏倚；在不完整数据和选择性汇报方面所纳入的文献（删除）偏倚风险较低；在其他偏倚方面1/3的（删除）文献存在一定风险，其中包括 4 项研究［10，13，17-18］的风险不明 确，1项［9］存在高偏倚风险。说明可能对研究结果产生影响的因素主要集中在随机序列生成、分配隐藏、对参与者施盲和对评价者施盲方面（图2、图3）。

图2 偏倚风险分析

图3 偏倚风险总结

3.2 异质性检验 在采用固定效应模型下，异质性检验显示除逍遥散vs β受体阻滞剂+苯二氮类+谷维素组存在中等异质性外，其余各亚组均无明显异质性（I2＝0%）。采用随机效应模型进行计算时，异质性依然存在（I2＝54%）。

3.3 敏感性分析 进行敏感性分析显示，当剔除覃裕旺［11］的研究时，第1组的异质性下降为0%，整个研究的异质性由38%下降至0%。但是第1组及整体研究的可信度均未发生改变，仍为P<0.00001，可见该试验对研究的可靠性不存在明显干扰情况，故仍纳入进行分析。

3.4 效应量合并 用固定效应模型进行效应量合并，结果如下图所示（图4）。第1组（逍遥散vs β受体阻滞剂+苯二氮+谷维素）合并后结果为RR＝1.34，95%CI［1.24，1.46］（P<0.00001）， 说明使用逍遥散治疗心脏神经官能症的疗效优于联合使用β受体阻滞剂、苯二氮、谷维素。第2组（逍遥散vs β受体阻滞剂+谷维素）合并后结果为 RR＝1.55，95%CI［1.27，1.91］（P<0.0001），说明使用逍遥散的疗效优于联合使用β受体阻滞剂与谷维素。第3组（逍遥散vs β受体阻滞剂+谷维素+氟哌噻吨美利曲辛）合并后结果为RR＝1.24，95%CI［1.10，1.41］（P<0.0006），说明使用逍遥散的疗效优于联合使用β受体阻滞剂、谷维素与氟哌噻吨美利曲辛。第4组（逍遥散+β受体阻滞剂+苯二氮+谷维素vsβ受体阻滞剂+苯二氮+谷维素）合并后结果为 RR＝1.48，95%CI［1.17，1.87］（P<0.0010），说明使用逍遥散联合西药的疗效优于西药。

图4 森林图

3.5 发表偏倚分析 由图5可见研究的分布明显不对称，提示存在发表偏倚。

图5 漏斗图

4 讨 论

中医学之“心悸”“怔忡”者，其轻者过其时则自愈，或服药将息即减，此与心脏神经官能症甚是相似，均未见器质性的损害且于性命无碍。但是“心悸”之重者可见“心痛甚”“朝发夕死”等危重表现甚则危及性命，此时则远殊于心脏神经官能症，为器质性的损害，切不可掉以轻心。故本文仅以有明确诊断的心脏神经官能症为研究对象，而未以存在多种可能的中医病名“心悸”为研究对象，就是希望临床医师明辨轻重缓急，不可耽误病情。

通过研究发现单独应用逍遥散治疗心脏神经官能症的疗效相较于联合应用β受体阻滞剂+苯二氮+谷维素、联合应用β受体阻滞剂+谷维素、联合应用β受体阻滞剂+谷维素+氟哌噻吨美利曲辛的疗效均有显著优势。逍遥散联合β受体阻滞剂+苯二氮+谷维素的疗效也显著优于单纯应用西药组。故在准确辨证的前提下，使用逍遥散可以有效地治疗。

在研究过程中我们还发现，经过全面科学地检索，通过层层筛选最终获得的文献数量较少且质量普遍不高。这是因为临床随机对照试验、盲法、分配隐藏、循证医学等概念引入我国的时间较晚，且普及程度相对较低，同时，中医药的临床治疗过程中“谨守病机、随证加减”的特色导致了在面对同一疾病时，治疗的处方会随着每个人病情的轻重不同进行加减变化，而这一特色恰恰与西方医学相左，再加上许多临床医师也确实缺少组织大样本量多中心随机对照实验的能力与条件，这一点主要体现在如下几个方面：1）诊断纳入标准和疗效评价标准的不明确、不一致；2）随机序列的产生、分配隐藏及盲法的不合理；3）对于剂量-效应关系研究的缺失；4）对于不良反应的汇报较少；5）较少关注随访情况；6）中药古方加减情况不清；7）中药剂量不清；8）缺乏研究与中医证型的关联性，所以较少高质量的完全随机对照多盲实验是可以理解的，是随着循证医学知识的普及会逐渐改善的。

同时，崇尚阳性结果的思维导向使得在一段时期内，国内的期刊对于阳性结果的重视程度普遍高于阴性结果，所以当时的文献必然存在着偏向于阳性结果的发表偏倚。这点需要我们引以为戒，既要客观公正地汇报实验结果，也要善于从多个方面发掘中医药的优势所在，做到真正的中西合璧才能取得更好的疗效。