强化药物方案对溶栓时间窗外急性脑梗死病人临床疗效、炎症相关因子及Hcy水平的影响

急性脑梗死是脑血管常见病与多发病之一，全球范围内发病人数逐渐增加，且致死致残率仅次于心血管疾病。世界卫生组织(WHO)相关研究指出急性脑梗死病人死亡率可达15%～20%，即使存活残疾比例亦接近30%[1]。目前医学界对于溶栓时间窗外(发病时间>4.5 h)急性脑梗死病人推荐早期进行抗凝干预以改善近远期疗效，以往早期二联抗血小板方案给药后存在总体抗凝和病情改善效果不佳等问题，难以满足临床需要[2]。近年来多项研究证实，直接凝血酶抑制剂用于缺血性脑血管疾病治疗有助于加快病灶血流再通和微血栓清除速率，促进受损神经功能恢复[3]；但其二联抗血小板方案联用于溶栓时间窗外急性脑梗死病人早期治疗是否可增加临床收益仍存在争议。本研究探讨强化药物方案对溶栓时间窗外急性脑梗死病人临床疗效、炎症相关因子及同型半胱氨酸(Hcy)水平的影响，为标准抗凝方案制定提供实践依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2015年11月—2017年11月收治的溶栓时间窗外急性脑梗死病人共108例，随机分为对照组和联合组，每组54例。两组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

注：两组各项比较，P>0.05

1.1.1 纳入标准 ①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》诊断标准[4]，且颅脑CT或核磁共振(MRI)确认梗死灶存在；②美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥4分；③发病至入院时间为6～48 h；④既往无脑血管疾病病史；⑤经伦理委员会批准，且病人家属知情同意。

1.1.2 排除标准 近6个月有脑外伤、消化道出血及外科大手术史；严重高血压难以控制；造血系统疾病；意识障碍；全身感染；严重内分泌系统疾病；过敏体质；其他重要脏器功能不全。

1.2 治疗方法 病人入院后均接受神经内科常规对症干预，包括吸氧、降血脂血压、控制血糖、纠正内环境平衡紊乱及营养支持等对症干预；对照组给予阿司匹林+氯吡格雷口服，其中阿司匹林每次100 mg，每日1次，氯吡格雷每次75 mg，每日1次；联合组则在对照组基础上联合阿加曲班(泽井制药株式会社生产，国药准字J20170024)静脉输注抗凝，治疗前2 d给药剂量为60 mg/d，在24 h内滴注完毕，再更改剂量为每次10 mg，2次/日给药。两组疗程均为7 d。

1.3 观察指标 全部病人随访6个月。①神经功能近远期损伤程度评价，采用NIHSS和改良RS量表[5]；②生存质量评价采用Bathel指数评分量表[5]；③脑部动脉血流动力学指标检测采用Box-4型经颅超声多普勒全自动血流分析仪，包括动脉流速、平均流速及峰流速差；④血液黏稠度检测采用ABL-300型全自动血液流变学分析仪，包括全血黏度、红细胞压积及红细胞聚集指数；⑤炎症相关因子检测采用AU3800全自动生化分析仪，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)；⑥Hcy水平检测放射免疫法，试剂盒由广州申宏生物技术有限公司提供。

1.4 疗效判定标准 依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》对临床疗效进行评价[4]，分为痊愈、显著进步、进步、未改变及恶化或死亡5级。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较(见表2)

表2 两组临床疗效比较

与对照组比较，1)P<0.05

2.2 两组NIHSS、改良RS评分及Barthel指数评分比较 联合组治疗后NIHSS、改良RS评分及Barthel指数评分均显著优于对照组及本组治疗前(P<0.05)。详见表3。

表3 两组NIHSS、改良RS评分及Barthel指数评分比较(±s) 分

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.3 两组脑部血流动力学指标水平 联合组治疗后脑部血流动力学指标水平均显著优于对照组及本组治疗前(P<0.05)。详见表4。

表4 两组脑部血流动力学指标水平比较(±s) cm/s

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.4 两组血液黏稠度指标水平比较 联合组治疗后血液黏稠度指标水平均显著低于对照组及本组治疗前(P<0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后血液黏稠度指标水平比较(±s)

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.5 两组治疗前后炎症相关因子和Hcy水平比较 联合组治疗后炎症相关因子和Hcy水平均显著低于对照组及本组治疗前(P<0.05)。详见表6。

表6 两组治疗前后炎症相关因子和Hcy水平比较(±s)

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

3 讨 论

急性脑梗死发病机制目前医学界仍未彻底阐明，大量实验及临床报道提示，动脉血栓大量形成及延长扩大在其病情进展过程中发挥着关键作用[6]。国内外相关诊疗指南推荐溶栓作为急性脑梗死病人治疗首选方案，但流行病学报道显示，仅30%病人可在溶栓时间窗内入院接受治疗；而对于失去溶栓最佳时机病人早期积极有效抗凝干预的重要性越来越受到医学界的认可[7-8]。

阿司匹林+氯吡格雷在急性脑梗死一级及二级预防中效果已被认可，但部分病人仍因继发感染、低灌注、脑水肿及血栓延展等问题导致病情持续进展，严重影响近远期预后改善[9]。大量实验研究证实，早期抗凝药物应用可有效抑制血管破损处组织因子激活，避免血栓延长和相关不良事件再发[10]；但普通肝素应用易导致颅内出血风险上升，相关指南并未推荐，而低分子肝素尽管抗凝效果良好，但国外大型临床研究已证实病人致死致残率未见明显降低[11]。阿加曲班是一类小分子直接凝血酶抑制剂，作为精氨酸衍生物类，其较肝素类抗凝药物起效更快、出血风险更低；其主要抗凝机制为选择性结合凝血酶催化活性位点，直接对其活性进行可逆性抑制[12]。相关动物实验研究提示，脑梗死模型动物微血管血栓形成与凝血酶介导血管源性损伤关系密切，而阿加曲班可有效减轻此类血管损伤，降低微血栓形成量，即使发病时间超过24 h亦可增加临床受益，降低梗死再发风险和死亡率[13]；理论上阿加曲班联合阿司匹林可对白色和红色血栓形成及延长发挥协同抑制效应，有助于预防血栓性不良事件发生，进而延缓病情进展[14]。

本研究中，联合组临床疗效显著优于对照组(P<0.05)；联合组治疗后NIHSS、改良RS评分、Barthel指数评分、血流动力学指标、血液黏稠度水平均显著优于对照组(P<0.05)，表明阿加曲班辅助抗凝治疗溶栓时间窗外急性脑梗死病人有助于改善神经细胞功能，避免严重伤残出现及改善脑动脉血流灌注；同时联合组治疗后炎症相关因子和Hcy水平均显著低于对照组及本组治疗前(P<0.05)，显示联合药物抗凝方案早期治疗溶栓时间窗外急性脑梗死病人可有效降低病灶炎症反应水平，抑制 Hcy合成释放，而这一优势可能是二联抗凝方案疗效更佳重要机制所在；Hcy属于蛋氨酸中间代谢产物，其水平与机体凝血活性、血小板黏附聚集速率呈明显正相关，同时亦是预测病人远期预后敏感指标之一[15]。已有临床研究提示，阿加曲班对于凝血酶活性抑制可影响蛋氨酸代谢和Hcy合成缓解，降低脑血管炎症反应水平和血液黏稠度，具有加快受损血管内皮细胞恢复，并有助于调节纤溶-凝血系统活性的作用[16]。

综上所述，强化药物方案用于溶栓时间窗外急性脑梗死病人治疗能够保护受损神经功能，降低总体残疾程度，增加脑部血流灌注量，并有助于下调炎症相关因子和Hcy水平。