偏头痛合并卵圆孔未闭病人介入封堵术前后头痛发作与5-羟色胺的相关性分析

偏头痛是一种以反复发作的单侧搏动性头痛为特点的常见慢性疾病，发病率在正常人群中高达18%，有关偏头痛的发病机制尚不明确，偏头痛病人卵圆孔未闭(PFO)的发病率达到了39.8%～72%[1]。而正常人群中，PFO患病率为25%[2]。在PFO病人中存在单向通路，允许右向左分流。目前关于卵圆孔未闭所致偏头痛发病机制并不是十分清楚，推测其病理生理机制可能是血管活性物质和微栓子经过PFO的通道，避开了肺的过滤代谢，直接进入动脉系统并且触发了偏头痛[3]。5-羟色胺(5-HT)是参与人体多个生理活动的重要神经递质，可调控神经和血管反应，是人体内重要的致痛物质之一；5-HT被认为与偏头痛具有密切关系，慢性低5-HT异常分布可能是偏头痛发病的生化机制[4]。本研究检测偏头痛合并PFO病人5-HT的基础水平，分析PFO封堵术前后动脉、静脉血5-HT含量的变化及与偏头痛发作程度的相关性。

1 资料与方法

1.1 观察对象 入选2013年1月—2015年1月在大连市中心医院神经内科及心内科门诊就诊和(或)住院治疗的偏头痛合并PFO病人，包括仅有偏头痛病人、无偏头痛病人。同时入选同期健康人为对照组。研究组1：偏头痛合并PFO病人30例，男16例，女14例；年龄(41.4±3.6)岁；高血压12例，糖尿病8例。研究组2：患偏头痛而无PFO病人30例，男18例，女12例；年龄(43.1±2.1)岁；高血压9例，糖尿病6例。对照组：无偏头痛及PFO的健康人30名，男15名，女15名；年龄(36.7±4.3)岁；有高血压病史5例，糖尿病病史3例。入组标准：所有偏头痛病人诊断均符合《中国偏头痛诊断治疗指南》中偏头痛的诊断标准。有先兆偏头痛病人及无先兆偏头痛病人均入组。全部PFO病人均经颅多普勒发泡试验(c-TCD)及经食道超声心动图(TEE)声学造影确诊。 剔除标准：脑卒中急性期病人；有晕厥病史病人；房、室间隔缺损病人。

1.2 临床资料与辅助检查 入院时采集观察对象性别、年龄、既往病史、临床症状、体格检查、头痛影响测试问卷(HIT-6)评分、心电图、头CT、TCD发泡实验、TTE声学造影等资料。

1.3 c-TCD及TCD联合TTE声学造影 偏头痛病人于检查床上仰卧，在其肘静脉留置通路，将TCD超声探头放置在一侧颞窗，监测一侧大脑中动脉(MCA)，深度设置在50～60 mm。将2支10 mL注射器通过三通管与通路相连，一支9 mL水，一支1 mL空气，将2支注射器来回推注，使空气与盐水充分混合，再将气泡与盐水混合物存于一支注射器，激活盐水。将汽水混合物弹丸式(2～3 s)注射。若为阴性，则再次弹丸式注射气水混合物，注射后5 s行Valsalva动作，监测微气泡信号(MB)。以10 s出现微气泡信号作为阳性诊断标准(1999年威尼斯会议推荐标准)。c-TCD发泡实验结果见图1。在c-TCD监测大脑中动脉的同时，将TTE探头放置于胸前心尖部，完成c-TCD步骤，分别观察大脑中动脉及右心系统有无微气泡信号。详见图2。

图1 c-TCD检测结果

图2 TTE右心声学造影结果

1.4 介入封堵治疗及随访 常规消毒、铺单、局部麻醉经股静脉穿刺后，送6F右心导管及导引钢丝→右心房→卵圆孔→左心房及左上肺静脉，更换加硬导丝后，将输送长鞘自下腔静脉→右心房→未闭卵圆孔→左心房，经鞘管输送PFO封堵器进行封堵治疗。TTE判断封堵器位置良好、稳固且未影响心脏瓣膜功能后，释放封堵器。阿司匹林100 mg/d及氯吡格雷75 mg/d术后服用3个月，阿司匹林100 mg/d持续口服至6个月。针对研究组1偏头痛合并PFO病人，分别于封堵术前及封堵术后3 d、1个月、3个月、6个月、12个月进行偏头痛HIT-6评分(参照《中国偏头痛诊断治疗指南》)。

1.5 检测5-HT水平 对研究组1病人分别于封堵术前及封堵术后3 d、1个月、3个月、6个月、12个月，抽取动脉血及静脉血5 mL。研究组2及对照组抽取静脉血5 mL。采用高效液相色谱-荧光法进行5-HT浓度测定。

2 结 果

2.1 各组临床资料分析 研究组1、研究组2及对照组在性别、年龄、高血压、糖尿病等方面进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。详见表1。

表1 各组临床资料比较

注：两组各项比较，P>0.05

2.2 研究组1封堵术后偏头痛症状改善情况 研究组1病人行PFO封堵术后3 d、1个月、3个月、6个月及12个月HIT-6评分较术前比较，差异有统计学意义(P<0.000 1)，术后6个月及12个月与术后3 d比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见图3。

与术前比较，*P<0.000 1

2.3 封堵术前后血浆5-HT含量变化及各组静脉血5-HT含量比较

2.3.1 各组静脉血5-HT比较 研究组2病人静脉血中5-HT含量明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。而研究组1静脉血中5-HT含量与对照组比较无统计学意义(P>0.05)。详见图4。

与对照组比较，*P<0.05

2.3.2 研究组2封堵术前后动脉血5-HT含量变化 研究组2封堵术后3 d、1个月、3个月、6个月及12个月5-HT较术前比较有统计学意义(P<0.05)，封堵术后动脉血5-HT含量明显减少。详见图5。

与术前比较，*P<0.05

2.3.3 研究组2封堵术前后静脉血5-HT含量变化 PFO封堵术后5-HT含量较术前组比较差异无统计学意义(P>0.05)，封堵术后静脉血5-HT含量无明显变化。详见图6。

图6 研究组2封堵术前后静脉血5-HT含量比较

3 讨 论

卵圆孔未闭与偏头痛有关，尽管有效的PFO封堵在治疗偏头痛上存在争议，但多个研究发现PFO封堵可以显著降低偏头痛发作的总天数，有效改善症状[5-6]，且研究结果显示，60%病人PFO封堵后头痛完全缓解，20%发生频率至少减少了50%，先兆性偏头痛患病率和服止痛药物病人的数量也明显减少，卵圆孔未闭是有先兆和高强度偏头痛的独立危险因子[7]。介入封堵治疗PFO可明显减少PFO相关卒中再发、减少或治愈偏头痛发作[8-10]。

慢性低5-HT异常分布可能是偏头痛发病的生化机制，在高浓度时，5-HT可能会导致血管收缩，因此，出现有预兆的神经迹象[11]。而在低浓度时可能刺激血管周的疼痛纤维通过该处一氧化氮(NO)、前列腺素、神经肽的形成，共同导致血管舒张[12]。一项关于皮层抑制性扩散(CSD)偏头痛动物模型的研究指出，5-HT的消耗会导致皮层神经元敏感性增加、血管反应性升高以及NO产生增多[13]。NO升高是参与CSD脑血管反应改变的一个机制。偏头痛发作启动涉及CSD、先兆底物的推进与三叉神经血管系统的后续激活[14]。长期的低5-HT水平可能是形成偏头痛病因的生化基础，5-HT水平的突然升高可能是触发皮层抑制性扩散的一个重要部分，继而激活疼痛敏感的三叉神经血管系统纤维，导致偏头痛发作。

偏头痛合并PFO病人可发生右向左分流，一些静脉血避开了肺循环，可能导致大脑血浆5-HT水平升高[15]，导致偏头痛。微栓子和右向左分流造成的短暂缺氧都可能导致缺血，从而引发CSD。偏头痛发作期的高水平5-HT可能导致右向左分流更加显著，从而进一步升高5-HT，形成一个恶性循环[16-17]。在本研究中，偏头痛合并PFO病人与正常人静脉血中5-HT水平差异无统计学意义，而在偏头痛合并PFO病人经封堵术治疗前后动脉血5-HT水平差异有统计学意义。封堵术后降低了偏头痛病人动脉血中5-HT的含量，使病人偏头痛程度得到明显改善。

偏头痛合并PFO的病人经卵圆孔封堵术后可明显改善偏头痛症状，隔绝5-HT经未闭卵圆孔从静脉系统到动脉系统[18]。5-HT在偏头痛的发病机制中扮演着重要角色。但是，是否直接作用导致偏头痛仍不清楚。根据实验结果，假设PFO病人发生右向左分流，体循环5-HT增多，达到充足浓度，破坏血脑屏障进入颅内，直接作用引发偏头痛，或者5-HT进入颅内作用于胶质细胞，分泌致痛物质；另一种可能是5-HT未透过血脑屏障，间接作用胶质细胞，分泌致痛物质。这均可能是PFO导致偏头痛的发生机制，5-HT在PFO导致偏头痛中的具体作用尚不明确，仍需要通过实验进行深入研究。