NT-proBNP评估射血分数保留心力衰竭病人病情及预后的临床研究

B型利钠肽原以前体形式存在心肌细胞中，主要存在心室肌细胞中，当心室的容量负荷或压力负荷过重时，心肌细胞分泌B型利钠肽原前体，随后形成B型利钠肽原，其裂解为有生物活性的B 型利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和无生物活性的N 末端 B 型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide， NT-proBNP)，BNP具有利钠、利尿、扩血管等作用，是诊断心力衰竭的敏感指标； BNP半衰期较短，为20 min；NT-proBNP半衰期较长，为120 min，且和BNP等量释放，因此NT-proBNP也可以作为心力衰竭诊断的敏感指标。目前推荐NT-proBNP为心力衰竭诊断指标[1]。有研究显示，心力衰竭病人NT-proBNP明显增高，且增高程度与心力衰竭的严重程度密切相关[2]。射血分数保留心力衰竭(HFPEF)又称舒张性心力衰竭，是心力衰竭的常见类型，占心力衰竭病人的50%左右，其诊断方法及病情与预后的评估仍在不断探索中且存在争议。本研究对138例HFPEF病人跟踪随访6个月，并检测全血 NT-proBNP，研究HFPEF病人全血 NT-proBNP与美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级的关系，探讨NT-proBNP水平对HFPEF病人诊断和预后的评估价值、治疗效果的判断价值等。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选2015年8月—2016年8月在本院住院，且明确诊断为HFPEF的病人138例(观察组)。按NYHA心功能分级标准分为3组。NYHA心功能Ⅱ级组40例，男14例，女26例；年龄(65.78±8.19)岁。NYHA心功能Ⅲ级组48例，男11例，女37例；年龄(69.53±9.92)岁。NYHA心功能Ⅳ级组50例，男15例，女35例；年龄(70.08±8.34)岁。基础心脏病为冠状动脉粥样硬化性心脏病80例，高血压性心脏病38例，扩张型心肌病20例。所有入选病人均排除恶性肿瘤、重度贫血、严重肝肾功能不全、脑卒中、感染及自体免疫性疾病等。另选取健康人40名为对照组，男13名，女27名；年龄60～85(60.30±12.44)岁；经临床心电图及实验室检查排除心、脑、肝、肾、内分泌、感染及免疫等方面疾病。

1.2 心力衰竭的诊断标准 参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南》 相关诊断标准，病人均有相应的基础疾病及心力衰竭相关症状及体征；超声心动图检查左室射血分数(LVEF)>50% 且左室舒张末容积指数 <97 mL/m2[3]。根据NYHA心功能分级，Ⅰ级：有心脏病但日常活动不受限制，平时日常活动不引起疲乏、胸闷、心悸、呼吸困难等症状；Ⅱ级：有心脏病，体力活动轻度受限，休息时无症状，但平时日常活动可感觉疲乏、胸闷、心悸、呼吸困难等症状；Ⅲ级：病人体力活动明显受限，小于平时日常活动即引起上述的症状；Ⅳ级：病人基本不能从事任何日常活动，休息状态下也出现上述症状。

1.3 方法 住院病人于入院后记录心率、血压、心电图等，并抽肘静脉血检测NT-proBNP，入院后次日清晨空腹查肝、肾功能，24～72 h内行超声心动图(美国惠普公司HPSONOS5500超声心动仪)检查，入院期间给予纠正心力衰竭规范治疗，包括利尿、扩张血管、降低心肌耗氧量等，且出院时、2个月、4个月、6个月抽肘静脉血检测NT-proBNP水平。

1.4 全血NT-proBNP的检测 采用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝全血，检测设备为北京康思润业生物有限公司生产的RAMP心梗/心衰仪及其NT-proBNP检测试剂盒，采用荧光标记方法检测NT-proBNP。所有操作均严格遵照说明书进行。

2 结 果

2.1 HFPEF各亚组与对照组临床资料比较 HFPEF各亚组与对照组年龄、性别、心率、血压比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 HFPEF各亚组与对照组临床资料比较(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.2 HFPEF各亚组全血NT-proBNP比较 NYHA心功能Ⅱ级组、NYHAⅢ级组、NYHAⅣ级组、对照组入院时NT-proBNP水平见表2。HFPEF病人全血NT-proBNP水平明显高于对照组(P<0.01)， 全血NT-proBNP数值随着NYHA分级增加而升高(P<0.01)，即NYHA心功能Ⅳ级组病人全血NT-proBNP明显高于NYHA心功能Ⅲ级组、NYHA心功能Ⅱ级组(P<0.01)，NYHAⅢ级组病人全血NT-proBNP明显高于NYHAⅡ级组(P<0.01)。138例病人跟踪随访6个月期间死亡2例，再住院23例，共25例归为事件组，另113例为非事件组。事件组出院时NT-proBNP平均下降值低于非事件组(P<0.01)；事件组各个时期全血NT-proBNP均明显高于非事件组(P<0.01)，随访6个月过程中事件组全血NT-proBNP 一直处于高水平，降低不明显；非事件组全血NT-proBNP 明显降低(P<0.01)。事件组、非事件组入院时、出院时、2个月、4个月、6个月NT-proBNP水平见表3。

表2 HFPEF各亚组与对照组NT-proBNP比较(±s) pg/mL

与对照组比较，1)P<0.01 ；与观察组Ⅱ级比较，2)P<0.01

表3 事件组、非事件组病人NT-proBNP比较(±s) pg/mL

与非事件组比较，1)P<0.01

3 讨 论

HFPEF是心力衰竭中的常见类型，也称为舒张性心力衰竭，发病率约占心力衰竭总数的 50%(40%～71%)[4]以60岁以上的老年人居多，常合并高血压、糖尿病、代谢综合征等多种疾病，多见于女性，其特点是具有心力衰竭的症状和体征，且左室射血分数正常。HFPEF病人的预后比射血分数降低心力衰竭(HFREF)更差[5]，近年来 HFPEF 得到了越来越多的关注，但是对 HFPEF的诊断、病情及预后评估仍没有取得类似HFREF的进展，仍在不断研究和探索中。HFPEF 病理生理机制目前认为是多种因素共同作用下导致以心室舒张功能障碍、心肌顺应性降低、僵硬度增加为特点的临床综合征。HFPEF舒张功能障碍可能与心肌细胞对能量的可用性异常或利用异常有关。依据 HFPEF 疾病进展时期病理生理改变不同将其分为三期：第一期，此期的病人症状不明显，常常被忽视，主要表现为活动后呼吸困难，一般不出现下肢水肿或其他容量超负荷的临床表现。临床诊断需要结合心脏结构异常的证据(如左心室肥厚和/或左心房扩大)以及运动后左心室充盈压力升高等。NT-proBNP水平通常不高或仅有轻度升高，此期病人死亡风险较低。第二期，此期病人常有明显的心力衰竭症状，如呼吸困难、运动耐力明显减低；有双下肢水肿、颈静脉充盈、双肺湿啰音等容量负荷过重体征；超声心动图提示心脏结构异常如左心室肥厚和或左心房扩大等，此期NT-proBNP常明显增高，发病率和死亡率升高[6]。第三期，指出现肺动脉高压和右心衰竭的患病阶段，是HFPEF危险程度最高的阶段，具有较高死亡率，此期病人NT-proBNP水平往往很高。

BNP是属于利钠肽家族中的一员，又称脑钠肽，具有利钠、利尿作用，NT-proBNP 是B型利钠肽原在蛋白酶作用下裂解的产物，无生物活性，BNP/NT-proBNP的主要分泌部位在心室，心室容量负荷和压力负荷的增加是刺激BNP/NT-proBNP分泌的主要因素。当心室容量负荷或压力负荷增加时，心肌细胞合成和释放BNP/NT-proBNP也随之增加。近年来有研究显示，BNP/NT-proBNP作为心力衰竭诊断及评估预后的敏感指标。NYHA分级则强调运动能力和疾病的症状状态[7]。

心力衰竭病人 BNP/NT-proBNP 水平增高的程度与 NYHA 心功能分级存在相关性：心功能分级越高，BNP/NT-proBNP 增高越显著。多项研究表明BNP/ NT-proBNP 在心力衰竭早期血清浓度会出现特异性升高，能较好地反映病人心功能变化，为心力衰竭的重要预测因子[8]。有研究表明在心力衰竭病人随访中，死亡病人BNP/NT- proBNP 明显高于存活病人。本研究中入选138例HFPEF病人，另选取40名健康人为对照组，研究显示HFPEF病人全血NT-proBNP数值明显高于健康人群(P<0.01)， HFPEF病人全血NT-proBNP数值随着NYHA分级增高而升高(P<0.01)；事件组入院时及6个月随访过程中各个时期全血NT-proBNP均明显高于非事件组，且一直处于高水平，出院时NT-proBNP的平均下降值低于非事件组(P<0.01)；非事件组全血NT-proBNP 出院时明显降低，且一直处于较低水平。NT-proBNP对HFPEF病人诊断及病情评估具有较高的敏感性，观察NT-proBNP动态变化水平可用来判断病情、治疗效果及预后，NT-proBNP可作为临床医师诊断HFPEF病人、评估病情、判断预后的一个敏感指标，另外HFPEF病人治疗中NT-proBNP下降的绝对值可作为判断治疗效果的敏感指标。