噻吗洛尔和卡替洛尔分别与普萘洛尔联合应用治疗婴幼儿血管瘤的疗效观察

常锦萍

（开封市儿童医院皮肤科，河南 开封 475000）

婴幼儿血管瘤（Infant hemangioma ，IH）是一类以血管内皮细胞增殖为特征的婴幼儿常见的胚胎性良性肿瘤，新生儿的发生率为1.1～2.6%，其中女婴的发病率是男婴的2～5倍[1-2]。IH分为发于乳头真皮层的浅表型、发于网状真皮层或皮下组织的深部型、和两者兼有的混合型3种类型。疾病好发于头、面和颈部，病变不但影响患儿容貌，导致患儿产生自卑等不良心理情绪，同时瘤体还可能破坏局部组织结构，引发畸形，部分患儿血管瘤退化后可引起血管扩张或瘢痕等后遗症，甚至出现瘤体不断生长的现象，严重的甚至影响患儿机体结构出现功能障碍。IH的治疗一直是临床研究的热点问题。本研究比较分析噻吗洛尔和卡替洛尔分别联合普萘洛尔治疗IH的临床效果及不良反应，以期为临床治疗提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年4月—2017年2月我院收治的IH患儿93例为研究对象。按照随机数字表法分为噻吗洛尔组（47例）与卡替洛尔组（46例）。噻吗洛尔组男20例，女27例；年龄1～9个月，平均年龄（4.3±1.5）个月，按疾病类型分为浅表型20例，深部型10例，混合型17例。卡替洛尔组男18例，女28例，年龄1～10个月，平均年龄（4.4±1.6）个月，按类型分为浅表型18例，深部型11例，混合型17例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①入院后根据临床特征和超声检查确诊为血管瘤，且均为增殖期；②患儿家长签署知情同意书；③患儿皮损表现较典型。

排除标准：①β-肾上腺素受体抑制剂过敏或有相关禁忌症者；②合并发烧、腹泻者；③接受过其它方式的血管瘤治疗者。

1.3 方法

两组患儿入院后均完善血常规、心电图、肝肾功能等常规检查。两组均给予盐酸普萘洛尔（江苏亚邦爱普森药业有限公司，国药准字：H32020133）口服治疗，年龄小于6个月给予1 mg/（kg·d），大于6个月给予2 mg/（kg·d），分两次服用。在此基础上，噻吗洛尔组采用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液（武汉武警药业有限公司，国药准字：H42021078）湿纱布覆盖瘤体；卡替洛尔组采用2%的盐酸卡替洛尔滴眼液（中国大冢制药有限公司，国药准字：H10970025）湿纱布覆盖瘤体，两组均采用外用保鲜膜封包，每次湿敷1小时，6小时湿敷一次，治疗3个月。

1.4 观察指标

两组治疗前和治疗1月、2月、3月后通过彩超检测瘤体内血管阻力系数以及血流峰值并比较；治疗前和治疗后1月、2月、3月时抽取静脉血，采用ELISA法检测血清血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶（MMP-9）水平；比较两组用药期间不良反应发生情况，主要为湿疹、哮喘发作、腹泻。

1.5 疗效判定

采用国际上常用的四级分类标准判定疗效[3]，具体为Ⅰ级（差）：瘤体缩小或颜色消退≤25%；Ⅱ级（中）：25%＜瘤体缩小或颜色消退≤50%；Ⅲ级（好）：50%＜瘤体缩小或颜色消退≤75%；Ⅳ级（优）：75%＜瘤体缩小或颜色消退≤100%。

有效率=（Ⅱ级＋Ⅲ级＋Ⅳ级）/总例数×100%。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

卡替洛尔组临床总有效率为97.83%，噻吗洛尔组为95.74%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 治疗前后血清指标

治疗后不同时间段血清VEGF、MMP-9水平均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P＜0.01）；两组治疗后同期VEGF、MMP-9水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 两组临床疗效比较

2.3 血流动力学指标

两组治疗后不同时间段B超检查显示阻力系数较治疗前明显升高，血流峰值较治疗前明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组同期阻力系数、血流峰值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表2 两组治疗前后血清VEGF、MMP-9水平比较

表3 两组治疗前后血流动力学指标

2.4 不良反应

噻吗洛尔组不良反应发生率为4.3%，卡替洛尔组为2.2%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应发生率比较

3 讨论

IH本质是以血管内皮细胞异常增殖为特征的良性肿瘤，发病机制尚不明确，可能与血管无节制的增生或血管生成因子和抑制因子不平衡有关[4]。虽然半数以上的患儿血管瘤可自行消退，但部分增殖期血管瘤生长迅速，不仅影响患儿的正常发育，还会对患儿容貌和心理造成严重影响[5]。临床治疗IH的方法较多，包括激光、冷冻、手术、口服激素等，但治疗效果不一，还存在明显的副作用及并发症，临床应用受到限制[6]。目前已有大量研究证实，马来酸噻吗洛尔滴眼液和盐酸卡替洛尔滴眼液与盐酸普萘洛尔片联合治疗IH均取得了良好的应用效果，但是两种治疗方案之间疗效和不良反应是否存在差异，目前罕有相关报道，导致临床用药具有一定的盲目性。

普萘洛尔是一种临床上常用的非选择性β受体阻滞剂，在心血管疾病的治疗中发挥了重要作用，近年来发现该药治疗血管瘤具有良好的临床效果，2008年，Léauté-Labrèze 等[7]首次在国际血管瘤与脉管性疾病研究学会上报道了应用普萘洛尔治疗心脏疾病伴有血管瘤患儿，意外发现应用盐酸普萘洛尔对IH具有良好的治疗作用，引发了一系列相关研究与探讨。对于普萘洛尔治疗IH的作用机制，目前比较公认的学说是普萘洛尔可以诱导IH患儿血管收缩、下调VEGF、MMP水平引发血管内皮细胞凋亡有关[8]。VEGF是一种高度保守的同源二聚体糖蛋白，通过与血管内皮上相应受体结合促使内皮细胞增殖、迁移，提高血管通透性，诱导肿瘤基质细胞和新生血管的构建，被认为是最有效的血管生长因子。MMP是一类细胞外蛋白水解酶，可通过促进VEGF的释放，促使新血管的生成，还能通过降解血管瘤增长的天然屏障—细胞外基质中的各种蛋白成分，进一步促进新生血管的生成。MMP家族可以引起血管瘤的转移和增殖，其中MMP-9在血管瘤的生成及降解细胞外基质的过程中可发挥重大作用[9]。目前众多研究显示，MMP-9与VEGF在血管瘤中呈阳性表达，已成为临床治疗血管瘤观测疗效的重要指标[10-12]。研究报道，普萘洛尔通过阻断一氧化氮的生成抑制血管舒张，使血管瘤软化和颜色变浅；通过阻断VEGF和降低MMP-9来抑制血管生成和增殖；通过β2受体诱导细胞凋亡，加速血管瘤退化。Chim等研究证明，普萘洛尔具有减少内皮细胞的迁移、抑制血管生成，诱导内皮细胞凋亡的作用[13]。

马来酸噻吗洛尔滴眼液和盐酸卡替洛尔滴眼液局部外用治疗IH，因外用药物渗透度有限，因此对浅表性的血管瘤疗效较好[14]。两者的作用机制一致，可能是通过降低一氧化氮的释放收缩血管，下调VEGF和MMP-9等的表达抑制新血管生成，诱导血管细胞凋亡达到治疗血管瘤的目的[15]。2010年Guo和Ni等首次将噻吗洛尔外用治疗1例4个月大婴儿眼睑血管瘤，并取得良好的临床治疗效果[16]；王俞明等将0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液局部外用治疗浅表型IH 25例，结果显示治疗有效率为64.00%，明显高于用盐水治疗的对照组的17.65%[17]；刘笑宇等利用2%的盐酸卡替洛尔滴眼液局部治疗中低风险浅表型及混合型IH疗效显著，该研究结果显示经过6个月治疗患儿有效率为61.8%，并且不良反应轻微[18]。冯方等采用32P敷贴联合盐酸卡替洛尔滴眼液局部外涂进行联合应用，效果明显优于单独盐酸卡替洛尔滴眼液[19]。

已有众多研究证明，联合用药可有效提高IH的治疗效果，其中噻吗洛尔和卡替洛尔分别与普萘洛尔联合应用治疗IH均取得了良好的临床效果，但是两种方案是否存在差异目前罕有相关报道证实[20-21]。本研究综合评定比较两种方案治疗IH的临床疗效、瘤体内血流动力学等，结果显示：治疗后两组血清VEGF、MMP-9水平、瘤体内血管的血流峰值较治疗前显著降低，阻力系数较治疗前显著升高；两组治疗总有效率、治疗后瘤体内血管的血流峰值和阻力系数以及血清VEGF、MMP-9水平比较，差异均无统计学意义。说明两种药物与普萘洛尔联合治疗IH的疗效均良好，但是两组比较差异无统计学意义，一方面考虑与样本量较小、观察时间短有关，另一方面可能因为两者本为同一类药，药效无明显差异有关，具体原因有待进一步扩大样本含量进行研究。

本研究中，两组各出现腹泻1例，考虑局部用药吸收入血的量少，全身不良反应几率小，因此腹泻应为口服普萘洛尔所致，在经对症治疗后腹泻症状消失，未影响血管瘤的治疗。噻吗洛尔组出现湿疹1例，湿疹形成的原因可能与瘤体增殖导致表皮变薄，皮肤屏障功能损伤有关，且湿疹的发生率并没有随疗程的增加而增加，因此，湿疹的发生与噻吗洛尔的应用并未呈现出直接关系。

为了更好的观察血管瘤在治疗过程中的临床效果，研究中采用彩色多普勒超声检查并记录治疗前和治疗后1、2、3月瘤体内血管的阻力系数、血流峰值的变化情况，随着治疗时间的延长，患儿血管瘤体内血管的阻力系数明显增加，而血流峰值明显降低，进一步证明了联合用药方案的有效性。

综上所述，噻吗洛尔和卡替洛尔分别与普萘洛尔联合应用治疗IH的临床疗效均较理想，且安全性高。临床应用过程中应根据实际情况进行综合分析。