甲氨蝶呤鞘内注射化疗对肺癌脑膜转移的疗效分析

吴熙，李峻岭，肖建平，李建英，杨渤彦，邢镨元

国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院1综合科，2内科，3放疗科，北京 100021

脑膜转移指肿瘤细胞沿脑膜（包括硬脑膜、软脑膜和蛛网膜）弥漫性、多灶性浸润转移。肿瘤细胞侵犯脑膜后可能经脑膜小血管直接转移，也可经脑实质表面转移灶脱落，沿神经根移行最终进入脑脊液，并随脑脊液的流动扩散至整个神经轴[1]。约11%的肺癌、5%的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者可发生脑膜转移[2-3]。脑膜转移的临床特点主要包括头痛、呕吐等颅内高压症状，脑实质受损，颅神经和脊神经受累。脑膜转移患者的预后极差，未经治疗患者中位生存期仅为4～6周，即使接受姑息放疗和鞘内注射化疗，患者的生存期也仅为2～4个月[4]。目前，肺癌脑膜转移的治疗方法主要包括放疗、鞘内注射化疗、全身静脉化疗、靶向治疗、神经外科治疗和最佳支持治疗。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐对合并预后良好因素[卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥60分、无严重神经功能缺陷、全身肿瘤负荷小、可接受有效的系统治疗]的脑膜转移患者，给予鞘内注射化疗联合全脑放疗或受累部位放疗；对合并预后不良因素（KPS＜60分，严重神经功能障碍，肿瘤广泛且缺乏有效治疗方法，伴随神经系统脑病）的脑膜转移给予姑息或最佳支持治疗。鞘内注射化疗是通过腰椎穿刺将药物直接注入蛛网膜下腔，常用药物包括甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、阿糖胞苷、噻替哌等，也有个案报道将贝伐单抗、曲妥珠单抗、培美曲塞、足叶乙甙、吉西他滨等用于鞘内注射[5-6]。本研究探讨108例肺癌脑膜转移患者鞘内注射MTX的临床疗效及对预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2018年12月在中国医学科学院肿瘤医院确诊并接受腰椎穿刺MTX鞘内注射化疗的肺癌脑膜转移患者。纳入标准：①经病理活检或细胞学确诊为肺癌；②依据临床症状、头颅磁共振增强扫描和（或）脑脊液中找到恶性肿瘤细胞确诊为脑膜转移；③接受1次以上鞘内注射MTX化疗。排除标准：①合并其他系统恶性肿瘤；②未接受MTX鞘内注射化疗。依据纳入和排除标准，共纳入108例肺癌脑膜转移患者，男43例，女65例；年龄29～78岁，中位年龄55岁；诊断肺癌至出现脑膜转移时间间隔0～148个月，中位时间18.5月；KPS评分≥60分49例，KPS评分＜60分59例；既往吸烟25例，不吸烟83例；病理类型：腺癌105例，小细胞肺癌3例；接受基因检测95例[表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因第21号外显子L858R突变51例，EGFR基因第20号外显子突变4例，EGFR基因第19号外显子缺失21例，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阳性5例，EGFR基因第18号外显子G719合并第20号外显子S768I双突变1例，EGFR基因第18号外显子G719X合并第20号外显子2303 G＞T突变1例，Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten ratsarcomaviraloncogenehomolog，KRAS）第12号外显子突变2例，磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚单位（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）基因第1号外显子突变1例，无突变9例]，未接受基因检测13例；发生脑膜转移时全身肿瘤情况：全身肿瘤进展69例，肿瘤稳定30例，肿瘤体积缩小9例；合并脑实质转移瘤72例，未合并脑实质转移36例；接受EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗91例，未接受EGFR-TKI治疗17例；全脑放疗30例，未接受全脑放疗78例；接受续贯全身静脉化疗27例，未接受续贯全身静脉化疗81例。

1.2 资料收集方法

收集108例肺癌脑膜转移患者的基本临床特征，包括性别、年龄、吸烟史、临床症状、病理类型、基因检测结果、肺癌及脑膜转移的诊断时间、头颅增强磁共振与腰穿脑脊液细胞学结果、伴脑实质转移情况、脑膜转移时全身肿瘤情况和治疗方法等。记录患者临床疗效数据，评估鞘内注射化疗后神经系统症状改善情况，分为缓解、稳定和进展。

1.3 治疗方法

所有患者均接受腰椎穿刺MTX鞘内注射化疗，每次10 mg，每周1～2次，6次为1个疗程，脑脊液细胞学转阴或患者拒绝，则终止鞘内注射。根据患者的基本临床特征制订肺癌患者脑膜转移后的综合治疗方案：静脉化疗药物包括培美曲塞联合铂类或贝伐单抗、白蛋白紫杉醇、伊立替康、托泊替康等；分子靶向治疗药物包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼、布加替尼、凡德替尼、帕唑帕尼、波齐替尼、达菲替尼；放疗采用全脑放疗；顽固性颅高压患者行脑室腹腔分流术或腰大池外引流术。

1.4 观察指标和评价标准

同时记录鞘内注射化疗前后脑脊液生化指标，包括蛋白、葡萄糖和氯化物。腰椎穿刺脑脊液未见肿瘤细胞定义为细胞学转阴，脑脊液中含有肿瘤细胞或有非典型细胞定义为未转阴。采用电话或门诊的方法对所有患者进行随访，随访截止2019年1月31日，失访2例。总生存时间（overall survival，OS）指确诊脑膜转移至死亡或末次随访的时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。非正态分布计量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。以Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率的比较采用Log-rank检验。接受MTX鞘内注射化疗的肺癌脑膜转移患者的预后影响因素采用COX风险比例回归模型分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MTX鞘内注射化疗前后症状改善情况

MTX鞘内注射化疗前，108例肺癌脑膜转移患者头晕头痛89例，恶心呕吐44例，嗜睡、意识障碍5例，眼球运动受限2例，幻嗅2例，味觉异常1例，视物模糊、视力下降30例，耳鸣、听力减退16例，言语障碍11例，出现面瘫4例，行走不稳27例，精神行为异常6例，癫痫发作8例。108例肺癌脑膜转移患者共接受1～34次MTX鞘内注射化疗，完成≥6次鞘内注射52例，鞘内注射化疗＜6次56例。鞘内注射化疗后神经系统症状缓解56例（头晕头痛减轻51例，神志恢复正常5例），无改善30例，症状加重22例。87例患者复查脑脊液，其中细胞学转阴15例。鞘内注射化疗后4例患者头颈部疼痛明显，平卧时疼痛减轻、坐起后加重；1例患者出现双足麻木。停止治疗并输注甘露醇、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠后症状缓解；1例患者MTX鞘内注射30 mg后出现昏迷，经腰大池穿刺引流脑脊液后神智恢复正常。

2.2 MTX鞘内注射化疗前后脑脊液生化指标的比较

生化检查结果显示，鞘内注射化疗后脑脊液蛋白含量低于化疗前，葡萄糖含量高于化疗前，差异均有统计学意义（Z=-2.553、-2.937，P＜0.05）；但鞘内注射化疗前后脑脊液氯化物含量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 MTX鞘内注射化疗前后肺癌脑膜转移患者的脑脊液生化指标情况[M（P25，P75）]

2.3 生存情况

截止2019年1月31日，108例肺癌脑膜转移患者随访1～48个月，失访2例，67.6%（73/108）的患者死亡，中位OS为14个月。（图1）

图1 108例肺癌脑膜转移患者的生存曲线

2.4 肺癌脑膜转移患者预后影响因素的单因素分析

单因素分析显示，不同性别、年龄、吸烟情况、KPS评分、病理类型、鞘内注射化疗次数、脑脊液细胞学转阴情况、续贯全身静脉化疗和全脑放疗情况肺癌脑膜转移患者中位OS比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。未合并脑实质转移、接受EGFR-TKI治疗的肺癌脑膜转移患者的中位OS长于合并脑实质转移和未接受EGFR-TKI治疗的肺癌脑膜转移患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 108例肺癌脑膜转移患者预后影响因素的单因素分析

2.5 肺癌脑膜转移患者预后影响因素的多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义因素，包括EGFR-TKI治疗情况、合并脑实质转移情况作为自变量，同时将参考文献[7]报道影响脑膜转移患者预后的因素如性别、KPS评分、鞘内注射化疗次数、续贯全身静脉化疗和全脑放疗也作为自变量，预后情况作为因变量纳入COX风险比例回归模型，结果显示，KPS评分≥60分、接受EGFR-TKI治疗是腰椎穿刺MTX鞘内注射化疗肺癌脑膜转移患者预后良好的独立保护因素，合并脑实质转移是其预后不良的独立危险因素。（表3）

表3 108例肺癌脑膜转移患者预后影响因素的COX风险比例回归分析

3 讨论

近年来，随着EGFR-TKI靶向治疗药物的不断研发，肺癌患者生存期明显延长，但大部分抗肿瘤药物透过血脑屏障的浓度较低，脑膜转移发生率逐渐增加。鞘内注射化疗联合全身系统性治疗是肺癌脑膜转移患者的主要治疗方法，可有效延长患者的生存期[8]。

鞘内注射化疗是通过脑脊液给予中枢神经系统局部治疗，全身不良反应小、可绕过血脑和脑脊液屏障，使药物均匀分布于蛛网膜下腔并迅速达到有效浓度。Gwak等[9]回顾性分析105例NSCLC脑膜转移患者，接受鞘内注射化疗后42%的患者头痛减轻，54例颅高压中20例患者脑脊液压力恢复正常，7.6%的患者脑脊液细胞学完全缓解、17.0%的患者部分缓解。Morris等[10]研究显示，NSCLC脑膜转移患者鞘内注射化疗后中位OS为18个月，明显长于未接受鞘内注射化疗的患者（P＜0.01）。本研究结果显示，108例肺癌脑膜转移患者的中位OS为14个月，鞘内注射化疗后，56例患者神经系统症状缓解，其中51例头晕头痛减轻，5例神志恢复正常，15例脑脊液细胞学转阴，生化检查显示脑脊液蛋白含量降低，脑脊液葡萄糖含量明显升高，表明鞘内注射化疗可减轻患者临床症状，改善生活质量。

MTX是最常用的鞘内注射化疗药物之一，腰椎穿刺注射后其在脑脊液内药物浓度迅速降低，24小时可降至约0.1 μmol/L。鞘内注射MTX与等效的口服或静脉注射相比，给药后24小时血药浓度增加了10倍。此外，鞘内注射MTX的血浆吸收程度是同剂量全身静脉注射MTX的20～30倍。但目前尚无统一的鞘内注射MTX剂量和疗程，常推荐每次10～15 mg，每周2次，共 4～6周[11]。研究显示，脑膜转移患者可每2～5天鞘内注射1次MTX，直至脑脊液细胞数降至正常，但给药间隔时间短于1周将增加不良反应[12]。大剂量和（或）鞘内注射MTX后出现的神经系统不良反应分为急性、亚急性和慢性3种。急性神经损伤常为一过性损伤，出现在给药后2～4小时，表现为头晕头痛、呕吐和背痛，持续时间约12～72小时。亚急性和慢性不良反应多在给药后数天或数月发生，表现为脊髓损伤、癫痫和脑病，患者可出现下肢疼痛、感觉异常、排尿困难和共济失调等，严重者甚至昏迷或死亡[12-13]。本研究中1例患者给予30 mg MTX鞘内注射冲击治疗，12小时后出现昏迷，经腰大池穿刺引流脑脊液后神智恢复正常。目前临床认为，同时给予鞘内注射化疗和全脑放疗可能增加神经系统不良反应发生率，放疗后鞘内注射MTX可能导致白质脑病，因此建议在全脑放疗前2～3周给予MTX鞘内注射化疗[14]。研究显示，KPS评分是肺癌脑膜转移患者预后的独立影响因素[15]。Hyun等[16]纳入519例脑膜转移患者，结果显示KPS≥70分患者的OS明显优于KPS＜70分的患者（P＜0.01）。Mitsuya等[17]纳入31例肺腺癌脑膜转移患者的研究结果显示，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）-体力状态（performance status，PS）评分≤2分患者的中位OS为7.7个月，明显长于ECOGPS评分为3～4分患者的中位OS分别为4.4个月和1.5个月，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

本研究多因素分析结果显示，KPS评分≥60分是肺癌脑膜转移患者预后良好的独立保护因素，但单因素分析结果显示，KPS≥60分与KPS＜60分肺癌脑膜转移患者的中位OS比较，差异无统计学意义，这可能与本研究纳入的样本量较小、受混杂因素的干扰有关。有研究报道，脑实质转移是EGFR突变NSCLC脑膜转移患者预后不良的独立危险因素，无脑实质转移患者中位OS长于合并脑实质转移患者的中位OS（11.1个月vs8.1个月）[18]。本研究结果显示，未合并脑实质转移患者的中位OS长于合并脑实质转移患者的中位OS（P＜0.05），与上述研究结果一致。EGFR-TKI可明显延长NSCLC脑膜转移患者生存时间。Xu等[19]纳入108例NSCLC脑膜转移患者，其中42例应用EGFR-TKI治疗患者的中位OS为11.1个月，明显长于未接受EGFR-TKI治疗患者的4.4个月（P＜0.01）。这可能与肺癌脑膜转移病理类型以腺癌为主、EGFR突变发生率高相关。本研究结果显示，接受鞘内注射化疗联合EGFR-TKI治疗的肺癌脑膜转移患者中位OS明显长于单纯接受鞘内注射化疗的患者。但目前尚缺乏鞘内注射化疗联合EGFR-TKI治疗与单纯EGFR-TKI治疗对肺癌脑膜转移患者预后影响的研究。

综上所述，脑膜转移是肺癌晚期中枢神经系统的严重并发症，MTX鞘内注射化疗可改善患者临床症状，无明显不良反应，治疗安全有效。KPS≥60分、无脑实质转移的肺癌脑膜转移患者生存时间较长，联合应用EGFR-TKI治疗可改善接受MTX鞘内注射化疗的肺癌脑膜转移患者预后。