麻杏石甘汤加味治疗小儿咳嗽变异性哮喘疗效观察及对患儿血清IL-13、IFN-γ的影响

陈婧婧，郑 健

（1.福建中医药大学附属第三人民医院，福建 福州350108；2.福建中医药大学，福建 福州 350122）

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一种以慢性咳嗽为唯一或主要临床表现的特殊类型哮喘，阳性体征不明显，容易误诊为其他的呼吸道疾病。随着病情迁延，部分患者会发展为典型哮喘。近年来小儿CVA的发病率逐年上升，是我国儿童特别是学龄前及学龄期群体慢性咳嗽的主要原因［1］，造成患儿生活质量的严重下降。作为典型哮喘的潜在形式，其发病机制尚不完全清楚，目前治疗颇为棘手。西药治疗可使大部分患儿在短时间内见效，但终止用药后复发率高，而中药治疗CVA疗效确切，药效持续时间长，毒副作用小，有较大潜力。

1 临床资料

1.1 西医诊断标准 参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016 年版）》［2］中 CVA 诊断依据。

1.2 中医辨证标准 参照《中医病证诊断疗效标准》［3］制定的咳嗽“痰热壅肺证”的辨证要点，即咳嗽气粗，痰多稠黄，烦热口干，舌质红，苔黄腻，脉滑数。

1.3 纳入标准 ① 符合西医诊断标准和中医辨证要点；② 年龄3～12岁患儿；③ 患儿的法定监护人签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①2个月内有其他相关治疗史，影响本研究的效应指标者；② 合并有心脑血管、肝、肾和造血系统等严重危及生命的原发性疾病以及精神病患儿；③ 依从性差，不配合诊疗、随访者；④ 由于年龄或智力因素无法准确表达症状、配合诊疗者。

1.5 剔除标准 ①用药过程中出现其他疾病影响药效观察者；②未能按规定剂量、次数、疗程用药超过3 d者；③ 试验期间合并使用糖皮质激素、β2-受体激动剂、抗胆碱能药、H1受体阻断剂和白三烯受体拮抗剂等可能影响本实验观察的药物；④治疗过程出现严重不良事件者；⑤ 研究对象要求退出；⑥研究者认为研究对象有必要终止本项研究。

1.6 一般资料 选择2017年9月—2018年12月于福建中医药大学附属第三人民医院儿科就诊的CVA患儿60例，采用随机数表法分为对照组和观察组各30例。在本院体检中心选择健康儿童30例作为健康组。3组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表 1。

表1 3组一般资料比较（x±s）

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 吸入沙美特罗替卡松粉吸入剂（舒利迭，英国葛兰素史克公司），其中含有丙酸氟替卡松100 μg、沙美特罗 50 μg，1 吸 ／次，每日 2 次，早晚各1次，2周为1个疗程。

2.1.2 观察组 在对照组治疗基础上联合麻杏石甘汤加味治疗，药物组成：蜜麻黄6 g，苦杏仁6 g，生石膏 24 g，甘草 5 g，苏子 9 g，紫菀 9 g，百部 9 g，浙贝母9 g，射干6 g。由北京康仁堂药业有限公司生产，“全成分”中药配方颗粒，用沸后80℃以上热水100～200 mL冲调，充分搅拌溶化，温度适宜后摇匀服用。每日1剂，早晚各1袋，2周为1个疗程。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 VAS评分 参照《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》［4］中 VAS 评分标准，制一条两面标有 10 cm长刻度的卡尺，其中一面在两端标有微笑和极难受两种表情，通过患儿或家长移动卡尺表情一面移标，对咳嗽及相关症状严重程度进行主观评价，研究者在卡尺另一面记录相对应数值计分，分值0～10分。2.2.2 炎症因子 采用ELISA法检测2组治疗前后和健康组血清白介素13（IL-13）、干扰素γ（IFN-γ）水平，试剂盒由上海西唐生物科技有限公司提供。

2.2.3 疗效判定标准 参照《中医病证诊断疗效标准》［3］中咳嗽疗效判定标准拟定。① 治愈：咳嗽及临床体征消失；内伤咳嗽在两周以上未发作者为临床治愈。② 好转：咳嗽减轻，痰量减少。③ 未愈：症状改变不明显。

2.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行分析。计量资料符合正态分布以（x±s）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。

3 结 果

3.1 2组疗效比较 见表2。

表2 2组疗效比较

3.2 2组治疗前后VAS评分比较 见表3。

表3 2组治疗前后VAS评分比较（x±s） 分

3.3 3组治疗前后血清IL-13、IFN-γ水平比较见表4。

表4 3组治疗前后血清IL-13、IFN-γ 水平比较（x±s）pg／mL

4 讨 论

祖国医学认为该病多由先天素体不足，风痰伏肺、郁而化热，肺失宣降而致气道挛急，属中医“咳嗽”范畴，治宜辛凉宣肺、清肺化痰、止咳平喘。麻杏石甘汤全名麻黄杏仁甘草石膏汤，出自汉代《伤寒论》，由麻黄、杏仁、炙甘草和石膏4味中药组成，具有辛凉宣肺、清肺平喘之功效，主治肺热咳喘证［5］。麻杏石甘汤加味中麻黄辛温，宣肺发汗解表而平喘，石膏甘寒，清泄肺胃之热以生津，两药配伍，既能宣肺平喘，又能泄热；杏仁苦平，降气止咳平喘，配麻黄、石膏则宣降相因，清泻肺热；炙甘草甘平，益气和胃、祛痰止咳，既合石膏生津止渴，又可防止石膏大寒伤胃，于寒温宣降间调和诸药；苏子降气化痰，气降痰消则气道挛急自解，喘咳自平；久咳伤肺，以紫菀、百部润肺下气止咳；痰热壅盛，以浙贝母清热化痰散结，射干清降肺火，消痰平喘。全方共奏清肺化痰、止咳平喘之功。

现代医学表明，CVA与典型哮喘发病机制相似，是同一病理变化基础上的两种临床表现。其形成机制中最主要的免疫异常是以Th2增殖活化为主的 Th1／Th2细胞比例和功能的失衡，即细胞因子表达呈 Th2方向偏移状态。调节Th细胞分化，使Th1和Th2反应重回平衡状态，是药物治疗靶向所在。作为Th1类细胞的代表性细胞因子，Genc等［6］发现IFN-γ可刺激牙囊间充质干细胞对CD4 T淋巴细胞反应的高调节作用。IFN-γ可能通过诱导某些细胞信号传导通路，影响和调节CD4 T淋巴细胞的分化，从而抑制Th2型细胞增殖活化。Han等［7］研究发现IFN-γ可抑制2型先天淋巴细胞，从而阻断鼻病毒感染幼鼠哮喘表型的发展，IFN-γ对2型先天淋巴细胞扩展和基因表达的拮抗作用的缺失可能导致鼻病毒早期感染后类似哮喘表型的发展。IL-13作为具有多项免疫调节功能的Th2型细胞因子，参与诱导并维持Th2型细胞免疫反应，使Th2细胞优势表达，从而打破Th1／Th2平衡状态，产生一系列细胞免疫功能紊乱。Brightling［8］研究显示，肥大细胞浸润气道平滑肌、IL-13的表达增高以及不断狭窄增厚着的气道壁是哮喘特有的免疫病理学特征。Du等［9］研究发现，哮喘缓解期组和哮喘急性期组血清IL-13水平明显高于健康对照组，哮喘急性期组血清IL-13水平显著高于哮喘缓解期组；同时发现支气管哮喘儿童血清IL-13水平与血清miR-98-5p水平呈负相关，血清miR-98-5p可能通过影响血清IL-13的表达来影响儿童支气管哮喘的发生和发展。

本研究结果显示，CVA患儿血清IL-13表达量较健康儿童显著升高，而血清IFN-γ表达量明显降低，进一步证实IL-13在CVA气道慢性炎症过程中承担了重要角色，通过与受体结合而启动炎症反应通路，激活多种活性物质，诱导并维持Th2型细胞免疫反应，触发气道局部变应性反应。作为CVA的重要保护因子之一，IFN-γ可能通过诱导某些细胞信号传导通路，影响和调节CD4 T淋巴细胞的分化，从而抑制Th2型细胞增殖活化。治疗2周后，观察组和对照组血清IL-13、IFN-γ表达量均较治疗前明显改善，以观察组改善程度最为明显，提示麻杏石甘汤可能通过减少IL-13的生物合成，减少其与受体结合，从而阻断炎症反应通路，抑制活性物质活化，纠正Th2方向偏移状态，减轻气道局部变应性反应；提升IFN-γ表达量，调节CD4 T淋巴细胞的分化，纠正Th1／Th2免疫失衡。研究结果同时显示，治疗2周后治疗组在主观症状缓解度和临床疗效方面均优于对照组。本课题在激素吸入治疗基础上加用麻杏石甘汤加味治疗CVA，在主观症状缓解度、临床疗效及血清学各观察指标方面均较单纯运用激素吸入治疗效果更佳，为小儿CVA治疗减少激素用量、减轻副作用提供参考。其作用可能与显著降低血清IL-13表达量，提高血清IFN-γ表达量，纠正Th1／Th2免疫失衡，减轻气道局部变应性反应有关。