基于表面形态学的ICPP女童皮质形态特征研究

程海泉 瞿 航 王琼瑾 王 丹 刘菲涤 杜 芳

正常性发育是由下丘脑分泌释放促性腺激素释放激素开始，受下丘脑-垂体-性腺轴调控的连续的过程。在发育年龄之前提早出现第二性征即为性早熟，近年世界各地性发育年龄呈提早趋势，性早熟发病率呈上升趋势。性早熟的年龄界定为男孩9岁前、女孩8岁前出现第二性征发育，根据机制不同又分为中枢性性早熟和外周性性早熟。ICPP是指非颅内病变引起的中枢性性早熟，本质是下丘脑-垂体-性 腺 轴（hypothalamus-pituitary-gonadal axis，HPGA）的提前发动，激活的下丘脑抬高患儿体内性激素水平。大脑具有可塑性，而儿童时期是神经发育的关键敏感时期，高性激素水平可能对ICPP患儿脑的发育、结构和功能产生影响[1]。本研究利用基于表面的形态学分析法，尝试从形态学上对ICPP儿童脑结构进行研究，对ICPP女童不同脑区皮质厚度差异进行探讨，旨在为理解性早熟儿童脑发育的特点及变化提供帮助。

方 法

1.临床资料

研究收集2017年10月至2018年2月在扬州大学附属医院就诊的ICPP女童20例，年龄6～9岁，平均（7.70±1.49）岁。另选取年龄与性别匹配的对照组20例，年龄6～10岁，平均年龄（8.35±1.87）岁。人口学统计学资料见表1。

表1 ICPP组与对照组的人口学资料

所有受试者均以乳房发育、月经初潮等第二性腺发育的临床表现首诊，临床完善骨龄、性腺发育超声评估、促性腺激素释放激素激发试验、血生化等指标检查，见表2。所有受试女童均右利手，排除神经系统器质性病变及脑外伤或手术史，精神疾病或精神活性药物服用史，排除神经系统疾病智力发育迟滞及神经变性疾病；年龄下限≥6岁；家长与患儿沟通能力正常，所有受试者经监护人知情同意后进行MRI扫描，并于扫描前接受心理安慰。

ICPP诊断标准[2]：符合中枢性性早熟诊断标准。①第二性征提前出现：女孩8岁前出现第二性征发育，以出现乳房结节（TannerⅡ期）为首发表现；或月经初潮提前。②线性生长加速：年生长速率高于正常儿童。③骨龄超前：骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。④性腺发育：B超发现卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径＞4 mm的卵泡。⑤HPGA功能启动，血清促性腺激素及性激素达青春期水平。ICPP组临床指标见表2。

表2 2ICPP组临床指标

2.MRI检查方法

图像采集使用GE750W 3.0T 磁共振扫描仪，标准二十四通道头颅磁共振线圈。常规三个正交标准位定位，行快速自旋回波序列获取被试矢状位结构像。扫描参数：TR=800ms，TE=11.2ms，翻转角（FLA）=90°，层数344，厚度1.0mm，间隔=0，FOV=25.6×19.2，矩阵 256×256，NEX=1。被试仰卧位头先进并佩戴静音耳塞，固定头部，扫描时间316秒，获取图像344幅。

3.图像分析

所有MR图像数据全部在基于MATLAB 8.2（R2013b， The MathWorks， Inc，3 Apple Hill Drive Natick， MA 01760-2098）平台采用SPM12（Statistical Parametric Mapping 12，SPM12，http：//www.fl.ion.ucl.ac.uk/spm/） 的 CAT12（Computational Anatomy Toolbox 12） 工 具包 (http：//dbm.neuro.uni-jena.de/cat12/) 进行预处理。大致流程为：①目标数据准备：借助 MRIcron(http：//www.cabiatl.com/mricro/mricron)将原始DICOM数据转化为3D NIfTI（.nii）格式。②配准和标准化：根据 SPM12 中的组织概率图谱 (tissue probability mapping， TPM)及 ICBM152(international consortium for brain mapping 152) 空间模板进行DARTEL配准；③分割：将配准后的图像分割为灰质、白质和脑脊液，对分割后的灰质图像进行校正，并评估部分容积效应及去除图像噪声、不均一性；④评估皮质厚度及中央表面的重建：应用基于投射的皮质厚度测量法（projectionbased thickness， PBT）评估左、右皮质厚度并重建皮质中央表面，对皮质拓扑矫正对畸变进行切割或补全，进行皮质球面映射、球面配准将深部脑沟膨胀提升至球形表面；⑤图像质量控制：检查图像的一致性；⑥平滑：采用15mm半高全宽高斯核（FWHM）对图像进行平滑。

4.统计学分析

基于广义线性模型理论，采用SPM12 中统计模块，年龄为变量，进行双样本t检验分析，多重比较校正采用置换检验5000次，无阈限的团块增强处理(threshold-free cluster enhancement，TFCE)校正（体素水平P＜0.001，校正后P＜0.05）。

图1 ICPP组皮质改变脑区。A.ICPP组在右侧半球枕外侧回及梭状回较NC组皮质增厚；B.ICPP组在左侧半球颞上回、颞中回、颞下回及颞上沟两侧区域较NC组皮质减薄；C.ICPP组在左侧大脑顶上小叶及顶下小叶NC组皮质增厚。

使用SPSS18.0统计分析软件对人口学统计学资料及ICPP临床指标进行统计学分析，计量资料均采用±s表示，采用两独立样本t 检验进行两组间年龄差异比较。

结 果

ICPP组与正常对照组皮质厚度比较见表3、图1。结果示，ICPP组在右侧半球枕外侧回及梭状回较对照组皮质增厚；ICPP组在左侧半球颞上回、颞中回、颞下回及颞上沟两侧区域较对照组皮质减薄；ICPP组在左侧大脑半球顶上小叶及顶下小叶较对照组皮质增厚。

讨 论

ICPP是提前激活的下丘脑-垂体-性腺轴导致的促性腺激素依赖性性早熟，标志着青春期的提前到来。性早熟儿童最终身高、体重、骨龄等一般发育指标滞后明显，说明虽然性早熟儿童发育相对提前，但由于生长周期缩短，导致ICPP儿童的发育存在异常。同时，过早的生理发育也有可能导致儿童的认知和社会心理问题，包括抑郁、焦虑、自我认知概念低下等。既往有学者针对发育阶段儿童的功能与结构发育情况进行了研究，有关性早熟儿童神经发育的研究文献鲜有报道，然而有证据显示，雌激素水平可能影响儿童神经系统发育[3]。

表3 ICPP组皮质改变脑区

本研究中大部分有意义脑区在Brodmann分区中参与视觉、听觉关联加工及空间认知处理，提示性早熟对视听觉功能脑区的发育可能存在影响。Herting等[4]对青春期皮质发育模式进行了一项为期2年纵向研究，分析了性别及Tanner分期对皮质发育的影响，发现较高水平的雌二醇（estradiol，E2）会导致左侧颞中回的皮质减薄速率的加快。动物资料显示高水平E2抑制皮质髓鞘形成的作用[5]对视觉皮质细胞凋亡影响明显[6]。本研究也发现了ICPP左侧颞中回皮质厚度的减薄，并且范围更广，这可能是因为ICPP女童较高的E2水平导致的，并且扩大了颞叶皮质减薄的范围。另外Herting等的研究结果也显示Tanner分期与左楔叶的皮质厚度呈正相关，并且Tanner分期越高，右侧额上回及颞上回的皮质减薄越少。我们考虑ICPP女童中广泛存在的与视觉处理有关脑区的皮质增厚与ICPP女童较高的Tanner分期有关。Brouwer等[7]在研究和讨论中指出，更高的雌二醇水平与较低的灰质密度、灰质体积有关。皮质灰质密度降低是一个贯穿童年和青春期的过程，与视觉和运动技能等基本功能相关的皮质区域比与高级功能相关的区域更早成熟[8]。他们应用基于体素的形态学分析法（voxel based morphometry，VBM）对9～12岁双胞胎的成长发育与性激素水平进行了研究，发现在女孩中较高水平的E2水平与额叶和顶叶区域较低的灰质密度有关，促卵泡激素水平则与其他灰质密度变化正相关，说明ICPP女童的脑发育可能受多种因素的相互作用。

包弘扬等[9]采集了60例不同类型性早熟女童静息态磁共振图像，通过计算ReHo值发现大量功能异常脑区说明ICPP可能存在更多潜在的特殊改变。Karten等[10]发现枕外侧回参与了视觉双稳态双向调节机制中默认模式与额顶网络的耦合过程，说明这一区域不仅具有视觉处理功能可能还参与了视觉通路的形成。Li等[11]发现颞叶在抑郁症发病机制中有所参与，提示右侧颞叶的ReHo值增加，而左侧半球同步减弱。邱美慧等[12]也发现左侧梭状回体积的增大在双向抑郁症患者中与认知能力呈负相关。本研究中左侧颞叶的皮质减薄和梭状回的增厚，结合既往对性早熟女童抑郁倾向的报道，也许可以从结构上予以解释。Soltanlou等[13]利用功能性近红外光谱和脑电图技术收集了24名儿童进行复杂运算任务状态下的脑活动，发现了顶上小叶与顶下小叶的参与，而Wilson等[14]指出颞上沟区参与了口语和书面语言处理。以上研究说明，ICPP女童的皮质发育是存在差异的，这种差异可能广泛存在于视听语言加工关联处理、认知发展、精神活动的机制中，但是其中的相互联系还需要进一步量化来佐证。

综上所述，鉴于大脑皮质在神经系统发育中的关键地位，它与大脑记忆、视觉识别、执行等功能密切相关，通过大脑皮质的厚度可以反映发育期间脑功能的改变。本实验以研究性早熟儿童的脑结构发育特征为目的，应用基于表面的形态学测量法，对性早熟女童的大脑皮质厚度进行评价。但是性早熟儿童脑发育轨迹是动态过程，本次研究仅进行了横向比较，这导致与其他研究结果存在差异的可能，此外，本次实验的样本量较小且研究对象均为女童，不足以反映出性早熟儿童脑结构的普遍特征，因此长期随访以进行纵向研究是必要的。