血清IL-6水平与药物涂层支架置入患者预后的关系

何汉康，陈剑，石磊，朱仕现，李安

冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）是临床上常见的心血管疾病，简称冠心病[1]。近年来，随着生活环境、生活方式、遗传等多方面因素的影响，冠心病的发病率逐年升高，严重危害人们的身体健康，给患者、家庭和社会带来不容忽视的负担[2]。CHD的主要病理基础是冠状动脉粥样硬化。研究发现，炎性反应与动脉粥样硬化的发生、发展有密切关系，其中血清白介素-6（IL-6）是有由活化的单核细胞产生的细胞因子，其水平与冠心病的发病和发展具有密切关联，且是支架内血栓、支架内再狭窄的预测因子，可用于预测冠心病的预后情况[3]。目前，临床上治疗冠心病的主要方法为经皮冠状动脉介入术（PCI），但是金属裸支架的置入可引起血管内壁的炎症反应，进而影响血管内膜新生以及支架内再狭窄（ISR）。而已有研究显示，药物涂层支架（DES）可显著缓解ISR及血运重建的发生[4]，但其对于冠心病患者的长期预后研究仍不清楚。本研究的目的在于探索IL-6水平对冠状动脉（冠脉）内药物涂层支架置入术的远期预后影响。

1 资料与方法

1.1 研究人群选取2014年1月至2015年1月收治于柳州市中医医院心血管内科的260例CHD患者作为研究对象。纳入标准：所有患者均符合CHD诊断标准[5]，经皮选择性冠状动脉造影术显示超过50%冠状动脉（冠脉）单支或多支狭窄，且成功接受DES置入。排除标准：肝肾功能不全者，严重精神疾病患者，急腹症，胸主动脉瘤壁内血肿，动脉粥样硬化。所有患者检查均通过医院伦理委员会批准和知情同意。

1.2 病史采集及体格检查所有研究对象于入院后进行病史采集，记录年龄、既往PCI史、术前他汀治疗情况、β受体阻滞剂治疗情况、血管紧张素受体抑制剂（ACEI）治疗情况、合并症、心脏疾病情况等。同时进行体格检查，测量血压。记录住院期间血运重建情况、支架内血栓、总支架数、总支架长度等。

1.3 血清生化学指标检测分别于PCI前采集清晨空腹5 ml外周静脉血，3000 r/min离心10 min（离心半径13 cm），采用本院检验科全自动生化仪测定空腹血糖（Glu）、总胆固醇（TC）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、肌酐、超敏C反应蛋白（hsCRP）。

1.4 血清IL-6检测研究对象于PCI前、后1年采集5 ml静脉血，3000 r/min离心10 min，收集上清存放于-80 ℃。血清IL-6水平检测采用免疫透射比浊法，仪器为美国贝克曼AU 5800全自动生化仪，试剂由北京华夏远洋科技有限公司提供，按照试剂说明书操作。

1.5 随访及临床终点所有患者进行3年电话随访，至随访终点失访14例，有效病例246例，对比PCI前的IL-6水平，将术后1年IL-6升高的93例患者分为升高组，IL-6降低的153例患者分为降低组。该研究采用主要不良心血管事件为研究终点，包括心肌梗死、心源性死亡、靶血管血运重建和支架内血栓，分别比较随访1年、2年、3年累计不良心血管事件发生情况。

1.6 统计学分析采用SPSS 18.0软件进行相关统计学分析，计量资料以（±s）表示，应用t检验；计数资料以百分率或n（%）表示，应用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群PCI前、后1年基线资料比较260例研究对象包括男性140例，女性120例，年龄为45～79岁，平均年龄（54.42±9.65）岁，失访14例，有效病例246例。与PCI前比较，所有研究对象术后1年收缩压、总胆固醇、LDL-C、血清肌酐、空腹血糖、IL-6水平均明显降低（P＜0.05），HDL-C明显升高（P＜0.05），舒张压和hsCRP未见显著性差异（P＞0.05），见表1。

表1 研究人群PCI术前、术后1年基线资料比较（±s）

表1 研究人群PCI术前、术后1年基线资料比较（±s）

注：HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；IL-6：白介素-6；hsCRP：超敏C反应蛋白

观察指标 PCI术前 PCI术后1年 t值 P值收缩压（mmHg） 132.84±17.81127.43±15.648.1450.000舒张压（mmHg） 82.11±11.85 80.47±8.73 1.2320.225总胆固醇（mmol/L） 4.32±0.78 3.42±0.83 4.8750.024三酰甘油（mmol/L） 1.81±0.84 1.43±0.82 4.7630.029 HDL-C（mmol/L） 1.25±0.33 1.45±0.31 4.0230.038 LDL-C（mmol/L） 2.84±0.85 2.11±0.85 5.8810.002空腹血糖（mmol/L） 6.85±1.83 5.87±1.72 5.5670.007血清肌酐（umol/L） 82.86±27.82 72.82±27.88 8.5430.000 IL-6（ng/ml） 9.84±1.82 8.15±2.38 4.8670.023 hsCRP（ng/ml） 25.84±7.82 26.44±5.87 1.0720.083

2.2 术后IL-6升高组和IL-6降低组临床资料比较IL-6降低组和IL-6升高组患者的年龄、性别、BMI和血压、既往PCI史、术前他汀治疗、术前他汀治疗＞3个月 、术前β受体阻滞剂治疗、术前ACEI治疗、糖尿病、心功能不全、心肌梗死、完全血运重建、住院期间支架内血栓、收缩压、舒张压、TG、HDL-C、LVEDd、LVEF均无显著性差异（P＞0.05）。IL-6升高组患者术前TC、术前LDL-C、术前CK-MB、术前FPG、术前血清肌酐、术前hsCRP水平均显著高于L-6降低组（P＜0.05）。IL-6升高组患者不稳定心绞痛、血栓病变发生率显著高于IL-6降低组，IL-6升高组总支架数和支架总长度均显著性升高（P＜0.05）（表2）。

2.3 术后1年随访累计MACE术后1年两组间的累计不良心血管事件发生率无显著性差异（P＞0.05）（表3）。

2.4 术后2年随访累计MACE术后2年，IL-6升高组累计靶病变血运重建显著高于IL-6降低组（P＜0.05），而两组累计不良心血管事件发生率未见统计学差异（P＞0.05）（表4）。

2.5 术后3年随访累计MACE术后3年，IL-6升高组的累计靶血管血运重建、累计不良心血管事件、累计心源性死亡发生率均显著高于IL-6降低组，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

3 讨论

CHD是临床最常见的心血管疾病之一，随着我国人口老龄化的出现，冠心病发生率逐年上升，严重威胁人们生命健康[6]。CHD主要是由于冠脉粥样硬化所引起的心肌缺血缺氧[7]。研究已表明，冠心病的发病原因与多种因素相关，如高血脂、高胆固醇、糖尿病、肥胖以及不良的生活方式等[8,9]。炎症被认为是动脉粥样硬化的重要因素之一，其中IL-6是最受关注的炎症因子之一，由活化的单核细胞产生，具有非常强大的免疫调节作用[10]。以往研究显示，IL-6为非特异性炎性标志物，与动脉粥样硬化密切相关[11]。Cui等[12]报道IL-6可能是心血管支架置入后早期炎症的启动因子，是影响PCI成功的重要因素。Prentice等[13]报道PCI手术后持续IL-6升高患者6个月内支架内再狭窄发生率高达38%。但目前是否可以将IL-6作为支架置入后预后判断仍存在争议。

表2 IL-6升高组和IL-6降低组临床基线资料比较

表3 术后1年两组患者术后随访资料

表4 术后2年两组患者术后随访资料

表5 术后3年两组患者术后随访资料

本研究结果显示，与PCI前比较，患者术后1年收缩压、TC、LDL-C、肌酐、FPG、IL-6水平均明显降低，HDL-C明显升高。证实PCI进行DES置入后患者各项生化指标得到好转，机体炎症反应水平降低。这与DES置入后改善了心肌血流供应降低了机体炎症反应有关，也可能与患者DES置入后改善各项生活习惯，进行药物治疗有关[14]。同时根据术前和术后1年IL-6水平的变化发现，IL-6升高组患者术前TC、术前LDL-C、术前CK-MB、术前FPG、术前血清肌酐、术前hsCRP水平均显著高于IL-6降低组。其中LDL-C已被证明是冠脉粥样硬化发生的独立危险因素, 而空腹血糖与CHD发生也有密切关系[14]。术前CK-MB是反映心肌细胞死亡的重要指标，而hsCRP可以反映机体炎症反应情况[15]。本研究结果提示IL-6升高的CHD患者术前状况较IL-6降低组差。而IL-6升高组患者不稳定型心绞痛、血栓病变发生率显著高于IL-6降低组，IL-6升高组总支架数和支架总长度均显著性升高。进一步提示冠心病术后IL-6水平较高的患者预后较IL-6水平低的患者更差。说明动脉粥样硬化伴随着炎症反应和炎性因子的高表达，其可能的原因是由于血管内皮细胞和平滑肌细胞受到病毒、免疫复合物、机械损伤等危险因素的损伤，使血管局部产生慢性炎性增生反应，进而形成动脉粥样硬化斑块[16]。而冠心病患者冠脉病变越复杂，斑块负荷越重，血清IL-6水平越高。

本研究还对患者进行了3年的术后随访，通过随访可以发现，术后2年，IL-6升高组靶病变血运重建显著高于IL-6降低组。术后3年，IL-6升高组的靶血管血运重建、累计MACE事件、累计死亡率和心源性死亡发生率均显著高于IL-6降低组，具有统计学意义。DES中的药物成分主要为雷帕霉素，可有效抑制炎症反应以及影响平滑肌增生迁移，减少血管内膜新生，最大程度地减少再狭窄发生[17]。但可以看成接受DES置入的患者预后差别很大，以往文献报道，糖尿病患者发生心血管事件的风险较非糖尿病患者更高[18]。其可能原因是高血糖状态容易形成和积聚糖化终产物，容易加重支架置入时发生内皮增生，进而发生支架内血栓。此外，高胆固醇早已被证实与冠心病具有重要相关性，高胆固醇血症容易损伤血管内皮，使内皮细胞可溶性细胞间粘附分子的表达增加，加速冠脉病变的形成。本研究中显示，术后IL-6水平升高组于术前服用他汀类药物的比例显著低于IL-6降低组，推测IL-6是支架置入后炎症的早期启动因子，可促进心血管不良事件的发生。而术后1年IL-6水平下降，可考虑为药物涂层产生的作用。长时间高IL-6则可引发内皮增生，进而发生支架内血栓，影响患者预后。

综上所述，IL-6水平可直接影响患者的血脂代谢、肾功能等多项指标，对支架置入术后患者的预后具有监测作用。