H型高血压伴冠心病患者血浆Hcy、ADMA水平变化及临床意义

郭华，姜金钟，苗维，田守森，王植荣

高血压是全球最重大的公共卫生问题之一，我国成人高血压患病率为18.8%。如此大规模的患病人群，血压有效控制率仅为6.1%，每20例患者中仅1例血压得到有效控制[1]。H型高血压指高血压同时伴有高同型半胱氨酸（Hcy）血症，自1969年发现Hcy与动脉粥样硬化相关[2]，越来越多研究表明Hcy升高导致高血压患者脑卒中和缺血性心脏病的发病风险升高[3]。流行病学资料显示，以血Hcy水平＞10 μmol/L为高同型半胱氨酸血症诊断标准，则我国H型高血压占比达75%[4]，《中国高血压防治指南》和美国卒中杂质相继将其列入高血压和脑卒中一级可预防的危险因素[1,5]。冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）的简称，是高血压常见的并发症之一，是心血管疾病中发病率和死亡率最高的疾病[6]，其发病机制尚不清楚，近年来一些研究发现，Hcy与冠心病患者的全因死亡率密切相关，是独立于传统冠心病危险因素之外的危险因素[7]。不对称性二甲基精氨酸（ADMA）能够抑制一氧化氮合酶（NOS）的活性影响NO的分泌，进而影响血管舒缩功能，对高血压和动脉粥样硬化的发展具有重要意义[8]。本研究纳入H型高血压合并冠心病的患者，分析Hcy、ADMA其在预测冠脉动脉（冠脉）病变程度的意义，为临床诊治提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2017年1月至2017年12月于沧州中西医结合医院心内科收治的高血压合并疑似或明确冠心病患者119例，男性88例，女性31例，年龄45～70岁，平均（56.4±9.8）岁。根据冠脉造影结果显示冠心病96例，非冠心病23例。根据血清半胱氨酸检测结果，将患者分为H型高血压85例（H型高血压组，Hcy＞10 μmol/L），非H型高血压34例（非H型高血压组，Hcy≤10 μmol/L）。纳入标准：①高血压诊断标准符合《中国高血压防治指南》[1]；②冠心病诊断依据冠脉造影结果，同时参考《中国心血管病防治指南》[9]的诊断标准；③所有患者均了解本研究，接受冠脉造影检查，并签署知情同意书。排除标准：①除外冠心病的严重心脏疾病，严重心功能不全；②肝肾功能衰竭，甲状腺功能异常等内分泌疾病，继发性高血压；③严重贫血、营养不良，严重感染，恶性肿瘤；④三个月内服用抗癫痫药、叶酸、B族维生素等影响Hcy代谢的药物；⑤临床资料不全，依从性差者。本研究经我院伦理委员会审核，患者均签署知情同意书。

1.2 冠脉造影[10]所有患者在入院后择期行冠脉造影术，采用Judkins法穿刺，行左右冠脉造影。采用Gensini积分法评价冠脉狭窄程度，血管狭窄程度≤25%计1分，26%～50%计2分，51%～75%计4分，76%～90%计8分，91%～99%计16分，100%计32分。给予不同血管相应积分系数，将各血管的狭窄程度得分乘以积分系数再求和得到冠脉狭窄程度的总积分。

1.3 资料采集和血液检查详细询问并记录患者病史和一般信息，如性别、年龄、体质指数（BMI）、吸烟史、糖尿病、用药史等。所有患者与入院次日清晨，采集空腹静脉血标本，采用全自动生化分析仪检测三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等。另取一管血液标本静置30 min后3000 rpm离心15 min，分离血清后保存至-80℃备用，采用酶循环法检测Hcy，采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测ADMA。1.4 统计学方法所有数据均采用SPSS 17.0进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验或单因素方差分析，计数资料以百分率表示，组间比较用χ2检验，相关性分析采用Spearman相关分析，多因素分析采用Logistic分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般结果H型高血压组中吸烟史、Hcy、ADMA水平和冠心病患病率（85.88%）显著高于非H型高血压组（P均＜0.05），其余指标两组间比较差异无统计学意义（P均＞0.05）（表1）。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 不同类型高血压合并冠心病患者Gensini评分比较H型高血压合并冠心病患者Gensini评分显著高于非H型高血压合并冠心病患者，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组冠心病患者Gensini评分比较

2.3 Hcy水平与ADMA水平及Gensini评分的相关性冠心病患者Hcy水平与ADMA水平（r=0.704，P=0.000）和Gensini评分（r=0.312，P=0.001）均呈正相关，非冠心病患者Hcy水平与ADMA水平（r=0.019，P=0.913）及Gensini评分（r=0.178，P=0.658）无相关性。

2.4 多因素分析以冠心病是否为因变量，将上述各指标纳入，行多因素Logistic回归分析，结果显示吸烟、Hcy水平和ADMA水平是冠心病发病的独立危险因素，HDL-C是其保护因素（表3）。

3 讨论

我国现有心血管疾病患者约2.9亿，其中高血压患者约2.66亿[11]，Hcy作为一种新的高血压的危险因素成为近年来的研究热点。Hcy是一种含巯基的氨基酸，由蛋氨酸脱甲基产生，Hcy在体内升高主要有三个途径，一是遗传变异导致亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）活性降低，Hcy缺乏底物不能正常转变为蛋氨酸，导致Hcy异常增高[12]；二是饮食习惯，高动物蛋白饮食引起Hcy水平增加[13]，长期饮食缺乏叶酸、维生素B6、B12也会引起高Hcy血症；此外，一些特殊疾病状态，如严重贫血、甲状腺功能减退、恶性肿瘤的患者也存在高Hcy血症。目前尚不清楚Hcy在高血压发生发展过程中的作用机制，但学术界普遍接受的假说认为，Hcy通过氧化应激引起内皮细胞损伤，促进平滑肌细胞增殖和分化，导致内膜中层增厚，阻碍血管舒张功能[14]。本研究对两组类型的高血压患者进行比较，发现H型高血压组Hcy、ADMA水平和冠心病患病率均显著高于非H型高血压组，提示Hcy与ADMA水平和冠心病发病之间存在相关性。

表3 冠心病相关因素的Logistic回归分析

目前，国内外研究均已确认H型高血压是脑卒中的独立危险因素[3]，但与冠心病的关联还存在异议，一项Meta分析结构表明前瞻性研究比回顾性研究得到的Hcy与冠心病的关联性弱[15]，而另一项Meta研究则表明Hcy每降低3 μmol/L，冠心病发病率降低11%[16]。本研究中通过对不同高血压类型合并冠心病患者进行比较，发现H型高血压合并冠心病患者Gensini评分显著高于非H型高血压合并冠心病患者，提示高Hcy水平与冠心病患者冠状动脉病变程度相关。进一步相关性分析，还表明冠心病患者Hcy水平与Gensini评分（r=0.312，P=0.001）呈正相关，而非冠心病患者Hcy水平Gensini评分无相关性，提示Hcy不仅冠心病的发生有关，还与冠状动脉病变程度有关，吴新旺等[17]的研究证实Hcy水平越高，冠脉病变累及的血管支数越多、病变程度越重。本研究也发现吸烟、Hcy水平和ADMA水平是冠心病发病的独立危险因素，吸烟在多数研究[10,14]中均为冠心病的独立危险因素，本文不做赘述，Hcy水平与冠心病的关系在本研究中得到证实。

ADMA是内皮型NOS抑制剂，能够抑制内皮细胞产生NO，损害血管舒缩功能，对于动脉粥样硬化的进展具有促进作用[18]。CARDIAC[19]对800例患者的研究显示，ADMA浓度每增加1 μmol/L，冠心病发病风险升高2.5倍，研究指出AMDA可能参与了冠心病患者侧支循环的建立。王洪巨等[20]研究还发现急性心肌梗死患者ADMA水平高于不稳定型心绞痛患者。本研究经Logistic回归分析发现ADMA是冠心病发病的独立危险因素，并且ADMA水平与Hcy水平呈正相关，研究显示内皮细胞在合成ADMA时会同时合成Hcy，并且通过抑制ADMA的水解酶，促进ADMA释放，导致高Hcy的患者AMDA也升高[21]。在动物研究中也证实，给猴子饲喂高Hcy饮食后，其血清Hcy和AMDA均显著升高，并且呈线性相关[22]。

综上所述，H型高血压合并冠心病患者Hcy和ADMA水平均显著升高，Hcy水平与ADMA水平和冠脉病变程度呈正相关，Hcy和AMDA均是冠心病发病的危险因素，检测Hcy和AMDA水平或可用于预测高血压患者冠心病发病风险和进展情况。