疏风解毒胶囊治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重的有效性与安全性Meta分析*

张 康，王憭瑶，李宣霖，王海峰，余学庆

(河南中医药大学第一附属医院呼吸科，河南 郑州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)简称慢阻肺,是一种严重危害人类健康的常见病、多发病。COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)是患者死亡的重要因素[1]。中医学文献中无慢性阻塞性肺疾病的记载，根据其临床表现，可将其归属于“咳嗽”“喘病”“肺胀”等范畴[2]。研究显示，中国20岁及以上成人的COPD患病率为8.6%，40岁以上则达13.7%，60岁以上人群患病率已超过27%，年龄越高，COPD患病率越高。男性患者数量为女性的2.2倍。我国COPD患者约1亿人，已经成为与高血压、糖尿病“等量齐观”的最常见慢性疾病[3]。中医药治疗COPD有着长期的临床实践经验和明显的疗效，有关临床与基础研究逐渐受到重视并取得一定进展[2]。目前，疏风解毒胶囊治疗AECOPD的临床研究较多，但缺乏系统的分析和评价。因此，本研究对疏风解毒胶囊治疗AECOPD临床疗效进行系统评价，为临床正确使用疏风解毒胶囊治疗AECOPD提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型

随机对照试验或半随机对照试验，无论是否采用盲法，干预组病例数都≥20人。

1.1.2 研究对象

符合《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南(2013年修订版)》[4]关于COPD的诊断标准，年龄≥40岁，病程不限。

1.1.3 干预措施

试验组采用疏风解毒胶囊+西医常规治疗，对照组采用西医常规治疗。西医常规治疗参考《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南(2013年修订版)》[4]中关于急性加重期治疗方法，主要包括吸氧，抗生素、支气管舒张剂、祛痰剂的运用，以及纠正电解质紊乱等。

1.1.4 结局指标

主要结局指标为临床有效率和住院时间，次要结局指标为 PaCO2(mmHg)、PaO2(mmHg) 、血清CRP含量(mg/L)和不良反应。

1.2 排除标准

①重复发表的文章；②试验组联合用药及合并其他疾病的文献；③数据不全或无法提取的研究。

1.3 检索策略

检索数据库包括中国知网(CNKI)、万方数字化期刊全文数据库(WANFANG DATA)、维普中文期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(SinoMed)；英文数据库有Embase、PubMed、Cochrane Library。中文检索词为：慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、慢性气道阻塞性疾病、慢性气道阻塞性肺病、COPD。英文检索词为sufeng jiedu、Chinese herb medicine、Chinese traditional medicine herb、acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease、AECOPD。采用主题词和自由词相结合的检索策略，发表时间确定为各数据库建库至2018年2月。

1.4 文献筛选

由2位研究员按照纳入、排除标准独立筛选文献；意见不一致时咨询第3位研究员，共同讨论解决。信息提取内容包括：纳入文献的基本信息、干预措施、方法学质量评价及结局指标。

1.5 文献质量评价

采用Cochrane评价手册Handbook 5.1.0中的“偏倚风险评估”工具进行评价，主要有7个项目：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者采用盲法；④对研究结果测量者采用盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源。最终对文献做出“偏倚风险低”“偏倚风险高”“偏倚风险不确定”的判定。

1.6 统计分析

采用Revman 5.2软件进行数据分析。二分类变量采用比值比 (relative risk，RR)和95% 可信区间(95% confidence interval，95%CI)为疗效分析统计量；连续性变量采用均数差(mean differences，MD)和95% CI 作为疗效统计量。异质性检验：若纳入的各研究异质性较明显(P<0.1，I2>50%)，分析异质性产生的原因，必要时可根据其来源做亚组分析或敏感性分析，或选择描述性方法进行分析。

2 结 果

2.1 纳入研究的筛选过程

初步检索出相关文献44篇，排除重复文献13篇，阅读文题、摘要、全文后，最终纳入文献9篇，均为中文文献。纳入文献的筛选流程见图1。

图1 文献的筛选流程

2. 2 纳入研究的基本特征和方法学质量评价

共纳入780 例AECOPD患者，其中治疗组389，对照组391例，最小样本量40，最大样本量130。纳入的9篇[5-13]文献都提及随机分配，1[9]篇为随机数字表法，4[7,10-12]篇为半随机，4[5-6,8,13]篇未提及具体随机方法。9篇文献中治疗组均为疏风解毒胶囊联合西医常规治疗；对照组给予西医常规治疗。所有研究均未描述分配隐藏、盲法、选择性报告、其他偏倚来源。纳入文献的基本信息见表1，方法学质量评价结果见图2。

表1 纳入文献的基本信息表

续表1 纳入文献的基本信息表

注：T为试验组，C为对照组；①为临床有效率，②为CRP，③为PaO2，④为PaCO2，⑤为住院时间

图2 纳入文献的方法学质量评价图

2. 3 Meta分析

2.3.1 临床有效率

7篇文献[6,8-13]报告了临床有效率。异质性检验显示各研究间无统计学异质性(P=0. 96，I2=0%)，选用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：治疗组临床有效率高于对照组，差别有统计学意义[RR=1.24，95% CI(1.12，1.36)，P<0.000 01]。见图3。

图3 治疗组和对照组的临床有效率分析

2.3.2 住院时间

住院时间是反应临床疗效的重要指标，仅1篇文献[8]报告了住院时间。结果显示：治疗组住院时间水平低于对照组，差别有统计学意义[MD=-5.10，95%CI(-6.37，-3.83)，P<0.000 01]。见图4。

图4 治疗组VS对照组的住院时间分析

2.3.3 CRP

4篇文献[5,7-8,12]报告了CRP。异质性检验显示各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=97%) ，故选用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组CRP水平低于对照组，其差异有统计学意义[MD=-4.35，95% CI(-7.15，-1.55)，P=0.002]。见图5。

图5 治疗组VS对照组的CRP分析

2.3.4 PaO2

3篇文献[6,10,12]报告了PaO2。异质性检验显示各研究间无统计学异质性(P=0.70，I2=0%)，选用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组PaO2水平高于对照组，差别有统计学意义[MD=5.07，95%CI(3.39,6.74)，P<0.000 01]。见图6。

图6 治疗组VS对照组的PaO2分析

2.3.5 PaCO2

3篇文献[6,10,12]报告了PaCO2。异质性检验显示各研究间无统计学异质性(P=0.91，I2=0%)，选用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组PaCO2水平低于对照组，其差异有统计学意义[MD=-2.13，95% CI (-3.50，-0.77)，P=0.002]。见图7。

图7 治疗组VS对照组的PaCO2分析

2.3.6 不良反应

纳入研究中，6项研究[6,8,10-13]对不良反应进行了报告。疏风解毒胶囊组出现3例不良反应，对照组出现2例不良反应，均以轻微恶心、呕吐、腹泻为主。对照组中1例76岁男性患者出现轻度腹泻，予蒙脱石散口服治疗1 d后好转，余未予处理，不影响继续治疗。

3 讨 论

疏风解毒胶囊由虎杖、连翘、板蓝根、柴胡、败酱草、马鞭草、芦根、甘草8味中药组成，具有疏风清热、解毒利咽的功效，同时还具有抗炎、保护肺脏、肝脏的作用[15-18]。疏风解毒胶囊能够通过抑制炎性过度反应，保护组织脏器。目前，疏风解毒胶囊在临床上常用于上呼吸道感染、肺部感染、AECOPD等疾病[6,19]。

Meta 分析结果显示，疏风解毒胶囊在提高临床有效率、改善PaO2、PaCO2、降低血清CRP水平等方面都优于单纯的西医对照治疗，且差别具有统计学意义，敏感性较好。7篇文献[4,6-11]报告了临床有效率，但其判断标准不一致，5篇[4,7-8,10-11]临床有效率=临床控制+显效，1篇[6]以显效为指标，1篇[9]临床有效率=临床控制+显效+有效。对临床有效率的分析，因其判断标准不一致，不排除存在潜在偏倚，今后当规范临床有效率判定标准，可参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[20]。对CRP进行敏感性分析发现，在去除权重最大的一项研究[7]后，CRP降低值效应量无统计学意义(P=0.05)，去除1项研究[12]，效应量发生较大改变(P=0.16，I2=45%)，考虑异质性来源于该研究，提示其Meta 分析结果稳定性较低。所纳入的文章，只有1篇[4]提及住院时间，且纳入研究人数较少。住院时间作为重要的结局指标，综合反映了治疗效果及治疗方法的社会价值，具有较好的代表性，在以后的临床研究中应予以重视。因为纳入研究存在治疗用药时间短、无相关终点指标的问题，且未进行随访，所以无法判断试验组和对照组在降低患者死亡率、改善生活质量等终点事件方面是否存在差异。

综上所述，在今后的研究中，需设计合理、多中心、大样本的随机对照试验来进一步验证疏风解毒胶囊治疗AECOPD的疗效，选择住院时间、中医证候积分、肺功能等COPD临床治疗的重要指标，尽量对病死率、生活质量改善等终点指标进行长期随访以得出更为可靠的结论来指导临床实践。