125I放射性粒子在纵隔淋巴结转移中的应用*

刘志刚 张凯歌 雷光焰 吕卫东 张曦 宋养荣 严丽 马红兵 王珺 程齐

纵隔是食管癌、肺癌等胸部恶性肿瘤最常见的淋巴结转移部位之一，以术后或放化疗后纵隔淋巴结转移为多见［1-2］。纵隔淋巴结的肿大，压迫临近的大血管或气管，产生上腔静脉综合征、气道狭窄等症状，严重时危及患者生命。此外，由于纵隔解剖结构复杂，毗邻器官较多，限制了微波消融、射频微创等目前大多数肿瘤治疗方法的应用。CT 引导下125I 粒子组织间植入是一种新兴的肿瘤微创治疗方法，已在诸多实体肿瘤的治疗中显示出较好的疗效［3］。该方法通过穿刺将125I 粒子直接植入肿瘤组织内，利用125I 粒子对肿瘤组织的持续低剂量率的内照射，使肿瘤细胞受到最大程度的杀伤，而这种低剂量率的放射方式不损伤正常组织或仅有轻微的损伤，从而达到治疗肿瘤的目的。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析陕西省肿瘤医院2014年6月至2018年6月53 例采用CT 引导下125I 粒子植入治疗纵隔淋巴结转移患者。全部均经病理学明确诊断为伴有纵隔淋巴结转移的晚期恶性肿瘤，患者预期生存时间≥3 个月。其 中 男 性39 例（73.58%），女 性14 例（26.42%）；年龄＜60 岁为21 例（39.62%），≥60 岁32 例（60.38%）；ECOG 评分为0～1 分为27 例（50.94%），2～3 分为26 例（49.06%）；原发肿瘤为肺癌33 例（62.26%），食管癌16例（30.19%），原发纵隔肿瘤4例（7.55%）；病理类型为鳞癌37 例（69.81%），腺癌7 例（13.21%），小细胞癌9 例（16.98%）；行放疗24 例（45.28%），未放疗29 例（54.72%）；未行放疗患者中，22 例（75.86%）远处转移，7 例（24.14%）无远处转移。行手术24 例（45.28%），未行手术29 例（54.72%）；粒子植入后行同期化疗22 例（41.51%），未同期化疗31例（58.49%），患者的临床资料见表1。

1.2 材料与设备

125I 密封籽源6711-99 型，购于北京原子高科股份有限公司，半衰期为59.6 d。植入枪（Mick200），18 G×200 mm/150 mm型植入针，购于哈尔滨健康医众科技开发有限公司。西门子128 排螺旋CT，购于北京飞天兆业放射治疗计划系统（treatment planning system，TPS）系统。

1.3 方法

1.3.1 病例筛选 本研究所行纵隔转移病灶的粒子植入患者均属于纵隔寡转移（转移灶数量≤2 个区域），植入前若有外放疗指征，首选外照射，未行外照射的患者因无法耐受放疗或拒绝放疗；部分患者因放疗后局部病灶未控或再进展，本研究选择在放疗后3个月后行粒子植入治疗。

1.3.2 操作方法 术前计划：将术前1周内的CT片导入TPS系统做术前计划；处方剂量（PD）120～145Gy，V90≥95%，粒子活度0.6～0.8 mCi，CTV为GTV外扩0.5 cm，确定植入通道、植入针位置及粒子数。术中操作：根据纵隔转移淋巴结的位置选择仰卧位或俯卧位行CT扫描，确定穿刺点、进针路径及进针角度后，常规消毒、铺巾，1%利多卡因局部麻醉后，选取最佳进针路径及穿刺部位，将18 G粒子植入针按预定路径穿刺肿瘤病灶，完成布针后退针植入粒子，平均约每1.0 cm植入1枚粒子。完成粒子植入后行CT扫描观察有无气胸、血胸等并发症，并做相应处理。术后验证：植入后即刻行CT复扫，将CT片导入TPS系统进行术后质量验证，若有剂量冷区，及时给予粒子补植。放射防护：患者植入后给予相应部位的铅衣防护（0.25 mmPb），转入放射性粒子专用病房密切观察。

表1 53例患者的临床资料特征

1.3.3 随访 患者确诊复发植入粒子第1 天为随访开始时间，植入后1、3、6 个月，1年复查胸部CT 及腹部B 超等，第2年及以后每半年随访1 次或出现不适随时复诊。

1.3.4 疗效判定 肿瘤对治疗的反应按照RECIST 1.1评估标准：完全缓解（complete response，CR）：病灶完全消失；部分缓解（partial response，PR）：病灶直径总和低于基线≥30%；疾病进展（progressive disease，PD）：病灶直径和相对增加至少20%或出现新病灶。疾病稳定（stable disease，SD）：病灶大小介于PR和PD之间。随访自2014年6月至2018年10月。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验；计量资料以表示，采用t检验；生存分析采用Kaplan-Meier法，单因素分析采用Cox回归模型。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 粒子的剂量学资料

根据既往是否有放疗病史，给予不同的处方剂量，行放疗后的病例给予110～120 Gy 的周边剂量，未行放疗则给予120～145 Gy处方剂量。见表2。

2.2 治疗疗效

术后定期随访，53例随访病例中，术后6个月以内胸部CT显示淋巴结转移灶疗效评价，CR为24.53%（13/53），PR 为58.49%（31/53），SD 为9.43%（5/53），PD 为7.55%（4/53），有效率（CR+PR）为83.02%，见表3。中位生存期为254天（即8.5个月），1年生存率为48.67%，2年生存率为36.52%。4、6、7区纵隔粒子植入病例影像见图1。

表2 粒子的剂量学资料

表3 植入后的疗效评估 （%）

图1 纵隔4、6、7区纵隔粒子植入病例影像

2.3 预后相关因素分析

经多因素Cox模型分析，粒子植入治疗的预后与性别、年龄、原发肿瘤部位、病理类型、植入方式、是否行放疗/手术等无关（P＞0.05）；而与ECOG 评分、植入时远处转移、植入后同期化疗、二次粒子植入等相关因素有关（P＜0.05）。见表4，图2。

表4 55例患者生存预后的相关因素分析

图2 预后相关因素的生存曲线

2.4 是否行放疗对植入后的生存期及总生存期的影响

放疗后再行粒子植入总生存期略优于未行放疗，而未放疗行粒子植入后生存期略优于放疗后，二者差异均无统计学意义（P＞0.05）。提示是否行放疗对粒子植入后的生存期及整个总生存期均无显著性差异，见图3。

图3 是否行放疗对粒子植入后的影响

2.5 观察终点时局部控制情况

在观察终点时（患者死亡或随访结束），死亡的24 例患者中，21 例（87.50%）患者局部病灶控制良好（CR或PR）；生存的29例患者中，25例（86.20%）局部病灶控制良好；无论患者死亡还是生存，平均局控率均达86.79%（46/53），见表5。

表5 在观察终点时局部控制情况 （%）

2.6 死亡因素分析

在死亡的24例患者中，远处转移58.33%（14/24）是导致患者死亡的主要原因，因局部复发导致患者死亡占25.00%（6/24），其他原因（如肺部感染、心功能衰竭等）导致死亡占16.67%（4/24）。见表6。

表6 死亡因素分析 （%）

2.7 生存质量的改善

在53例患者中，粒子植入后症状均有不同程度的缓解，缓解率为60.00%～82.61%。见表7。

表7 生存质量的改善情况 （%）

2.8 粒子植入后相关并发症

所有病例均顺利完成粒子植入治疗，植入过程中，出现8例气胸，4例出现咯血，未出现大咯血；3例同时出现气胸和咯血，给予相应处理后均好转；1 例出现胸腔出血，给予胸腔穿刺抽出500 mL血性积液；1 例出现纵隔出血（胸骨后血肿），给予观察，随后复查逐渐吸收。见表8。

表8 粒子植入后相关并发症 （%）

3 讨论

放射性粒子植入作为晚期恶性实体肿瘤患者的局部微创治疗方法已在临床广泛应用［3-9］。本研究以粒子植入的时间为观察起点，分析粒子植入治疗纵隔转移患者的有效性及安全性。本研究入组的粒子植入患者，多数已行手术、化疗、放疗及靶向等联合治疗，此时纵隔转移灶未控或再次进展，大多不可耐受进一步的放化疗，依照目前的治疗指南，已无可选的有效治疗方法，原则上给予最佳支持对症治疗。在这种情况下，依据患者的体能状况及穿刺的耐受情况，对局部病灶选择了经皮穿刺放射性粒子植入治疗。

本研究结果显示，经皮穿刺粒子植入微创可行，耐受良好，患者的生存期有一定的改善，中位生存期为254 天，1年生存率为48.67%，疗效评价CR+PR 为83.02%（44/53）。有研究［10］报道了13 例经纵隔穿刺粒子植入，也有研究报道了纵隔4组淋巴结的粒子植入技术［11］，均获得一定的临床疗效。Mariette 等［12］报道了食管癌根治术后纵隔淋巴结转移者放疗后中位生存期仅7 个月。本研究患者在食管癌术后纵隔淋巴结转移中，有7 例患者未行放疗，而选择了粒子植入治疗，其中位生存期为302天，显著优于外放疗。

本研究发现，粒子植入后的治疗效果与患者植入时的ECOG 评分、是否存在远处转移、植入后是否进行同期化疗以及在复发后是否能进行二次粒子植入等相关因素有关，对于未行同期化疗的病例大多是因为患者ECOG 评分较低，难以耐受化疗，故而预后较差；不能进行二次粒子的患者大多是因为出现了全身广泛转移，预后亦差。上述研究结果与预期的推测相一致。进一步分层分析结果显示，未放疗行粒子植入略优于放疗后行粒子植入患者的生存期，可能原因为放疗后身体组织出现纤维化，肿瘤组织的放射敏感性显著降低，因此放疗后行粒子植入的患者预后略差。但对于放疗后复发的患者，行粒子植入仍然可以延长患者的生存期。

本研究截止观察终点（即患者死亡或随访结束），粒子植入的局部病灶与植入前的对比发现，粒子植入对纵隔转移瘤的局部控制率（CR+PR）为86.79%（46/53），与疗效评价（植入后6 个月以内评价）中的83.02%（44/53）相比，2 例患者局部病变缩小，但随后的复查中出现了远处转移。在24 例死亡病例的死因分析中，纵隔粒子植入治疗后，导致患者死亡的主要原因是因为肿瘤的远处转移58.33%（14/24），因纵隔病灶局部进展直接导致死亡的患者为3例，所以纵隔粒子植入治疗可减少因纵隔局部病灶压迫纵隔大血管、气管等而导致死亡的可能，从而延长患者生存期。在延长患者生存期的同时，粒子植入治疗亦可减轻多数患者（60.00%～82.61%）因肿瘤导致的如咳嗽、气短、疼痛、声音嘶哑、呛咳和上腔静脉综合征等症状，显著改善了患者的生存质量。纵隔由于其解剖位置的特殊性及复杂性，在穿刺粒子植入时风险也相对较高。在本研究中，出现11 例气胸（20.75%），7例咯血（13.21%），给予了相应的处理，未导致严重后果，无一例患者因纵隔穿刺导致死亡。在随访中，所有入组患者未发现有放射性肺炎、食管炎等中长期放射损伤并发症，与Gao等［13］报道的16 例食管癌纵隔淋巴结转移粒子植入的结果相近。Zhao 等［14］通过动物实验也证明了CT 引导下经皮穿刺经上腔静脉进行纵隔淋巴结治疗的安全性。

综上所述，经皮穿刺放射性粒子植入治疗与放化疗相比较，对患者身体状况影响小，并发症少，尤其适用于晚期体质差的患者，对于治疗晚期纵隔复发的肿瘤患者更具优势。当然，粒子植入治疗也存在风险，对于多发的转移淋巴结，特别是多部位转移的纵隔淋巴结，需多次穿刺肺组织，增加了气胸、咯血的发生几率，手术往往耗时过长，增加了手术的风险。因此，在临床工作中更需慎重，应选择适当的病例开展粒子治疗。