原发病灶不明颈淋巴结转移鳞癌的诊断和预后*

周梦倩 张露 吴延升 段远胜 王旭东

原发病灶不明颈淋巴结转移癌（cervical lymph node metastasis of unknown primary site，CCUP）指经临床及实验室检查未发现原发灶，病理证实为淋巴结转移的颈部恶性肿瘤，占头颈部肿瘤1%～4%［1］。其中，鳞状细胞癌是最常见的组织病理学类型（cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma of unknown primary site，SCCUP），约75%～90%，其次是未化分癌和腺癌［2-3］。而如何查找原发病灶、提高检出率、优化治疗方案一直是临床诊疗工作的难点［4］。虽然随着影像学诊断技术的进步，颈部转移癌中未找到原发病灶的比例已经减少［5］，但SCCUP仍是头颈部肿瘤中的难治性疾病。由于SCCUP发病率低，目前诊疗模式中，存在原发灶检出困难、随机临床试验缺乏等困境。本研究旨在通过回顾性分析SCCUP患者的临床特征及原发灶检出的特点，评估不同诊断方法的优劣，分析影响预后的因素，以期为临床提供更有效的诊疗方案，为随访提供依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2002年10月至2016年6月天津医科大学肿瘤医院262 例颈部淋巴结转移鳞癌患者的临床病理学资料。纳入标准：1）组织病理证实颈部淋巴结转移；2）病理分型为鳞状细胞癌；3）初诊未发现原发病灶；4）无既往肿瘤病史。排除标准：1）既往肿瘤病史；2）随访过程中病史资料不完整；3）初次诊治期间发现原发灶。本研究将诊疗随访过程中始终未发现原发灶者纳为原发未明组，而初诊结束后发现原发病灶者为原发确诊组。肿瘤临床分期采用国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）2010年TNM分期标准。

1.2 方法

1.2.1 诊断与治疗 临床检查方法包括全面的体格检查，内窥镜检查，胸部X线、颈部B超，颈胸腹断层扫描（computed tomography，CT）、核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）在内的传统影像学及18FDG-PET/CT检查，病理组织活检等。组织病理学来源包括细针穿刺活检（fine neddle aspiration，FNA）、切检、粗针穿刺活检、手术病理等，由多位病理学专家进行病理诊断，针对鳞状细胞癌类型的免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）标记物，分析形态学以及特定抗体评估其亚型。应用内窥镜以检查鼻咽、口咽、下咽和喉部。怀疑口咽癌来源的患者建议行HPV检测；怀疑上消化道来源的患者行食管镜、胃镜、上消化道造影等检查；怀疑远隔病灶转移或其他检查均未找到原发病灶线索的患者，建议行PET/CT检查。

结合美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的头颈肿瘤指南及本中心临床诊疗经验，临床治疗方法包括手术、放疗、化疗和综合治疗。对于N1期患者，首选单纯手术或放疗；对于N2～N3 期患者，考虑手术为主的综合治疗。

1.2.2 随访 采用电话、信件及门诊复查等方法对所有患者的生存情况进行随访。截至2018年12月，中位随访时间为47（0.5～100）个月。其中失访患者31例，失访比例约10.6%。

1.3 统计学分析

使用SPSS 23.0统计学软件对收集的数据进行统计处理、分析，通过采用Mann-Whitney秩和检验用于比较两组之间的有序变量对比，χ2检验进行分类变量分析，Kaplan-Meier法进行单因素生存分析，组间差异采用Log-rank 检验，Cox 回归进行多因素生存分析，所有检验均为双侧检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理学特点

本研究纳入262例SCCUP患者，其中男性193例（73.7%），女性69 例（26.3%），中位年龄57（20～82）岁。颈部淋巴结转移：单枚171 例（65.3%），多枚91例（34.7%）；单侧210例（80.2%），双侧52例（19.8%）；Ⅱ/Ⅲ区178 例（67.9%），Ⅳ区84 例（32.1%）。最常见的淋巴结分期是N2b 期（53.1%，139/262），其次是N2c期64例，N1期34例，N2a期19例，N3期6例。31例患者发生远处转移，其中肺转移10 例，骨转移10例，腹腔转移8例，颅骨转移1例，纵隔及其他部位转移2例（表1）。

2.2 原发确诊组与原发未明组临床资料分析

70例（26.7%）患者发现原发灶，位于食管16例，喉16例，肺10例，舌8例，鼻咽8例，梨状窦5例，牙龈3例，下咽、扁桃体各2例，头颈肿瘤来源占62.9%。原发灶检出的中位时间为18（2～45）个月，以男性多见（82.9%，58/70），且年龄≤60岁占多数（70.0%，49/70），转移以单个病灶为主（77.1%，54/70），多位于Ⅱ/Ⅲ区（52.9%，37/70），淋巴结分期多为N2b期（58.6%，41/70）。

对比原发确诊组与原发未明组的临床资料，两组间性别、淋巴结转移数量、转移区域差异具有统计学意义。其中，男性的原发灶检出率高于女性（30.1%vs.17.4%，P=0.041），单枚淋巴结转移原发灶检出率高于多枚淋巴结转移（31.0%vs. 18.7%，P=0.032），转移淋巴结位于Ⅳ区较Ⅱ/Ⅲ区淋巴结转移检出率高（39.3%vs. 20.8%，P=0.002），而年龄、N 分期、M 分期、单双侧转移对原发灶检出的影响差异无统计学意义（表2）。

2.3 诊断方法

262 例患者在诊治过程中，均接受包括超声、X线、胸腹CT及MRI在内的传统影像学检查，假阳性结果81例，由此计算传统影像学检测原发灶的灵敏性、特异性、准确率、阴性预测值、阳性预测值分别为84.3%（59/70）、57.8%（111/192）、64.9%（170/262）、91.0%（111/122）、42.1%（59/140）。本研究31 例远处转移，其中传统影像学未检出，而PET/CT检出远处转移病灶11例。

表1 262例SCCUP临床病理学特点

86例患者在传统影像学未发现原发病灶的基础上接受PET/CT影像学检查，PET/CT未发现可疑原发灶44 例，其中2 例经内镜病理诊断证明原发病灶位于食管。PET/CT显示可疑病灶42例，但19例患者病理诊断均未确定原发灶（表3）。PET/CT 检测原发灶的灵敏性、特异性、准确率分别是92.0%（23/25）、68.9%（42/61）、75.6%（65/86），而阴性预测值、阳性预测值分别为95.5%（42/44）、54.8%（23/42）。对比两组观察指标，PET/CT 检查在确定头颈肿瘤原发灶的来源、及早发现远处转移病灶方面明显优于传统影像学检查。

本研究51 例患者接受HPV 检测，其中原发确诊组36例，原发未明组15例；HPV阳性6例（11.8%），阴性45例（88.2%），6例HPV阳性患者的原发病灶位于口咽部。

2.4 预后

262 例SCCUP 患者5年总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression free survival，PFS）分别是59.0%、45.0%。分析原发灶检出对预后的影响，发现两组的OS、PFS 比较无显著性差异（OS：χ2=3.455，P=0.063；PFS：χ2=0.642，P=0.423；图1）。原发未明组纳入192 例患者，局控率为92.7%（178/192），其中4 例局部进展至对侧颈部。远处转移发生率为13.0%（25/192）。SCCUP单因素预后分析显示，年龄、淋巴结分期（N 分期）、远处转移（M 分期）是影响OS的不良因素，年龄、远处转移对PFS有影响，而淋巴结分期对PFS 的影响不显著（P=0.054，表4）。Cox 多因素回归分析显示，远处转移是影响OS 的独立影响因素，淋巴结分期及远处转移是PFS 的独立影响因素（表5）。

表2 原发未明组与原发确诊组临床病理学特点比较

表3 PET/CT与传统影像学对原发病灶检出的对比分析

图1 原发灶检出及远处转移对患者生存期的影响

表4 SCCUP预后单因素分析

表5 SCCUP预后多因素分析

3 讨论

颈部淋巴结解剖结构复杂及淋巴结引流特点使颈部成为多种癌症细胞的转移部位。本研究262例SCCUP患者，多为男性，中位年龄57岁，临床表现以单侧淋巴结受累更常见，转移部位多位于Ⅱ/Ⅲ区，最常见临床分期是N2b 期，与此前相关研究结果基本一致［6］。

本研究中原发病灶70例（26.7%），与此前文献报道的原发灶检出率差别不大［6］。本研究发现原发灶检出率与性别、淋巴结累及数量、转移区域相关，以男性、单枚淋巴结、下颈淋巴结转移检出原发灶的比例更高。其次，淋巴结转移部位与肿瘤来源关系密切［7-8］，上中颈部淋巴结转移多来源于头颈部恶性肿瘤，下颈鳞状细胞癌转移以上呼吸消化道来源为主［9］。下颈淋巴结转移发现原发灶比例高，可能与患者的检查范围更为集中有关，而未发现原发病灶的原因可能与肿瘤原发病灶隐匿或微小、原发癌灶坏死脱落、淋巴结转移快速等有关。

原发灶的检出一直是困扰临床工作的难点。病理诊断依赖于穿刺活检后的IHC分析，辅助以便明确肿瘤类型。如HPV 常提示肿瘤来源于口咽部肿瘤［10-12］，EBV 提示鼻咽癌来源可能［13］。本研究中，HPV阳性率为11.8（6/51），较国外报道的HPV阳性比例偏低［10］，可能与国内外生活习惯不同、就诊积极性、HPV检测开展时间等因素有关。

近年有学者提出经口机器人（transoral robotic surgery，TORS）和经口激光显微手术可提高原发灶检出率［14-15］，进行舌根扁桃体切除术可提高63%～90%原发部位检出率［14］。一项前瞻性临床试验表明，44.4%患者通过此技术确定黏膜区肿瘤的来源［16］。TORS 辅助舌根黏膜切除术，能够识别50%以上被归类为原发病灶不明颈转移癌的原发病灶，88%（15/17）在同侧舌根区发现，另2 例在对侧舌根发现［17］。提示在未发现可疑原发病灶的SCCUP 患者中，开展经口机器人手术的可能。

研究发现，PET/CT 的应用对原发灶的检出及远处转移病灶的评估具有重要意义［18-20］。PET/CT 对原发病灶的检出率约66%，对远处转移的检出率可达60%［18］。本研究中发现31 例远处转移，最常见的转移部位是肺、骨转移，与大多数研究一致［21］。且在传统影像学应用的基础上，可发现约35.5%的传统影像学未发现的转移病灶。原发灶或可疑转移灶的发现可缩短诊断时间、确定诊疗方案，节省总体成本，减少无效的过度诊断治疗，对头颈鳞癌的再分期、及时发现远处转移、第二原发灶位置的评估均具有重要意义［19-21］，甚至影响治疗方案的选择［21］。

超过一半的SCCUP 患者通常在治疗的前2年内检测到原发灶［2］，本研究中原发病灶出现的中位时间为18 个月，可能与本研究时间跨度大，PET/CT 早期普及度较低，原发病灶出现时间较晚有关。

本研究中单因素生存分析显示，年龄、淋巴结分期、远处转移影响预后，原发灶检出、淋巴结转移部位、数量等特征对预后的影响无统计学意义。但有报道原发灶的检出可改善预后［22］，提示原发病灶的检出在临床工作中的意义，因此，通过应用PET/CT检查、鳞癌相关HPV检测、针对不同临床表现缩小检查范围，及早发现转移病灶，开展针对性治疗，控制病情进展，降低颈部淋巴结进展及远处转移的可能性，以期达到干预预后，改善患者生存的目的。

综上所述，SCCUP 患者中，男性、单枚淋巴结、下颈淋巴结转移的患者发现原发灶的比例更高。与传统的影像学检查比较，PET/CT 在发现原发灶上更有优势。淋巴结分期、远处转移为影响患者预后的独立危险因素。