累积大剂量环磷酰胺治疗伴发胸腺瘤重症肌无力

徐芳 王磊 黄玲 冯源 杨静 尹世敏

全军脑卒中医疗救治研究中心，中国人民解放军火箭军特色医学中心神经内科（北京100088）

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖和补体参与的神经-肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病。据统计，90%的MG 患者胸腺异常，其中10%～15%合并胸腺瘤［1］。伴发胸腺瘤的MG 患者，胸腺瘤切除术后大多数仍需要继续应用免疫抑制治疗。MG 免疫抑制治疗药物有激素、硫唑嘌呤、他克莫司、环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）等。因免疫抑制药物有诱发肿瘤风险，胸腺瘤术后应用免疫抑制药物存在争议和担忧。由于CTX具有化疗及免疫抑制双重作用，国内外均推荐选用CTX 治疗伴发胸腺瘤的MG 患者［2-3］。目前国内外研究中多为中小剂量CTX，缺乏累积大剂量CTX 应用经验。本研究通过观察累积大剂量CTX治疗伴胸腺瘤MG的有效性和安全性，以期为临床大剂量应用CTX 提供更多依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象对2006年5月至2018年5月本中心应用CTX 治疗的伴发胸腺瘤MG 患者进行回顾性分析，连续输注CTX 总量≥30 g 患者为研究对象，记录性别、年龄、发病时间、病程、MG 分型、胸腺瘤WHO 分型、MG 评分。纳入标准：（1）符合MG诊断标准；（2）已行胸腺摘除手术，病理诊断为胸腺瘤；（3）签署知情同意书；（4）患者年龄≥18岁且≤80岁；（5）血常规白细胞计数＞3.0 × 109/L、血小板计数＞80 × 109/L；（6）丙氨酸氨基转移酶＜80 U/L。排除标准：（1）因某些原因不可使用免疫抑制剂或CTX 过敏者；（2）血常规白细胞计数≤3.0 × 109/L、血小板计数≤80 × 109/L；（3）丙氨酸氨基转移酶≥80 U/L；（4）妊娠期或哺乳期女性，或有妊娠需求女性。

1.2 研究方法用药方案：第1 周予以CTX（德国Baxter Oncology Gmbh 公司）0.2 g 加至250 mL 0.9%氯化钠溶液中静脉滴注（2次/周）；第2 周CTX 剂量增至0.4 g（2次/周）；第3 周增至0.8 g（1次/周），以后每周静点1次。CTX 总量达10 g 后，改为每个月输注0.8 g（1次/月）。输注CTX 前化验血尿常规、肝肾功。如有明显异常，给予减小输注量或延长输注间隔，同时对症给予止吐、升高白细胞、改善肝肾功能等药物。

合并用药：所有患者均给予溴吡斯的明对症治疗，如发生MG 危象，给予大剂量激素冲击、静点丙种球蛋白或血浆置换治疗。病情稳定后给予CTX 治疗，不合并应用激素及其他免疫抑制药物。

1.3 评价指标应用许氏评分法［4］进行临床绝对评分和相对评分，评价病情严重程度及好转程度。所有评分均由本中心MG 组经过培训的主治医师统一评定。临床相对评分（%）=（治疗前临床绝对评分-治疗后临床绝对评分）/治疗前临床绝对评分× 100%。分别于治疗前和CTX 总剂量达10、20、30 g 时观察患者病情严重程度和临床疗效，临床相对评分≥95%为痊愈、80%～95%为基本痊愈、50%～80%为显效、25%～50%为好转、＜25%为无效［5］。总有效率=（痊愈+基本痊愈+显效+好转）/总例数×100%，总治愈率=（痊愈+基本痊愈）/总例数× 100%。用药安全评价：输注CTX 前复查血尿常规、肝肾功等，并记录患者不适主诉及其他不良反应。

2 结果

2.1 一般结果符合入组条件患者17例，男11例，女6例；MG Osserman 分型：Ⅱa 型2例，Ⅱb 型3例，Ⅲ型7例，Ⅳ型5例；胸腺瘤WHO 分型：A 型1例，AB 型2例，B1 型2例，B2 型4例，B1 B2 混合型2例，B3 型5例，B2 B3 混合型1例；发病年龄21～77岁，平均（44.9±13.9）岁；输CTX前病程1～192个月，平均（31.6±54.6）个月；随访时间17～133个月，平均（84.2±30.4）个月。

2.2 CTX 治疗情况输注CTX 疗程10～53个月，平均（29.4±11.2）个月；MG 相对评分好转≥95%者11例，80%～95%者4例，50%～80%者2例，50%者以下0例。不良反应：白细胞减少8例，肝损害7例，恶心6例，疲乏1例，汗多1例，月经推迟1例，闭经1例，带状疱疹1例，高调耳鸣1例，皮疹1例，无任何不良反应1例（表1）。

2.3 CTX 总量10、20、30 g 疗效比较CTX 达10、20、30 g 时疗效比较，随着CTX 累积剂量的增加，总有效率、总治愈率增加（表2）。

3 讨论

CTX 作为一种细胞毒性药物被广泛应用于肿瘤化疗中。CTX 也可以抑制细胞免疫及体液免疫，具有较强的免疫抑制作用，在系统性红斑狼疮、再生障碍性贫血、免疫性神经病等多种自身免疫性疾病中得到广泛应用［6-9］。研究表明，低剂量CTX 通过下调Treg、增强免疫细胞的功能，促进机体免疫；而高剂量CTX 通过抑制DNA的复制、促进细胞凋亡，降低免疫细胞功能，使机体处于免疫抑制状态［10-11］。

早期，PESTRONK等［12］用自身免疫性MG 大鼠模型证实，大剂量CTX 可选择性破坏淋巴细胞，并能迅速而稳定地降低乙酰胆碱受体抗体的滴度，为CTX 治疗MG 提供了实验依据。鉴于CTX 细胞毒性、大剂量时免疫抑制作用及动物实验依据，对于伴发胸腺瘤MG 患者，优选CTX 治疗，但给药方法、药物剂量、治疗疗程目前没有统一方案。国内MG 治疗指南［2］指出CTX 用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性MG 患者及胸腺瘤伴MG的患者，总量10～20 g，个别需要应用到30 g。最新国际MG 指南［3］指出，CTX 可以选择口服给药，也可静脉给药。静脉给药主要有两种方案，一种为大剂量短期连续给药的“免疫重建”疗法，一种为小剂量长疗程间断给药方法。DRACHMAN等［6］治疗3例对于常规免疫治疗无效患者，应用大剂量CTX［50 mg/（kg·d）］短期（4 d）给药，破坏已有的成熟的淋巴细胞，造血干细胞重新产生淋巴细胞，诱导免疫耐受。此种给药方法，目前国内未见报道，治疗过程要求类似骨髓移植环境，临床应用不成熟，易造成严重致命感染。DE FEO等［13］开展一项针对MG 患者随机双盲试验，CTX 联合激素作为试验组，安慰剂联合激素作为对照组。CTX 用量为500 mg/m2，每月1次，治疗12个月后，CTX 组肌肉力量较对照组明显改善，此外激素及溴吡斯的明用量较对照组减少，证明中等剂量CTX 分次间隔应用，临床仍然有效。本中心黄玲等［14］应用CTX 作为单一免疫抑制剂，序贯治疗伴发胸腺MG，总剂量达6、10 g 时，治疗总有效率为73.3%（44/60）和81.7%（49/60），药物不良反应轻微。上述几项研究CTX 总量10 g 左右，部分患者起效，但未达到痊愈或基本痊愈，并且少部分患者无效。国内外未见应用CTX 治疗伴发胸腺瘤MG 患者总量达30 g的系统观察研究。康慧琳等［11］研究不同剂量CTX 及不同用药时间对实验大鼠的免疫功能影响，发现大剂量给药大鼠在用药2 周后免疫器官、淋巴细胞功能明显减弱，免疫功能受到抑制，而后会恢复正常，提示CTX 免疫抑制作用有药物剂量及时间依赖性。而PEREZ等［15］也曾报道，42例MG 患者接受2～37个月CTX 治疗，认为随CTX 剂量累积越高，疗效越明显。

表1 CTX 治疗情况Tab.1 Relevant data during CTX treatment

表2 CTX 总量10、20、30 g 疗效比较Tab.2 Comparison of efficacy of total CTX of 10，20 and 30 g

参考上述研究结果，对于应用中小剂量CTX后，MG 症状缓解不理想的患者，本中心采取继续用药方案，以观察MG 症状是否会进一步缓解。研究纳入病例中，部分患者（4 号、12 号、13 号）用药到10 g，甚至到20 g 时，临床症状无缓解，但继续用药到30 g 时，症状明显缓解。其他病例随CTX总量增加，症状逐渐好转。CTX 总量达10 g 时，总有效率64.7%，总治愈率为0；总量达20 g 时，总有效率94.1%，总治愈率52.9%；总量达30 g 时，总有效率100%，总治愈率88.2%。可见对于伴发胸腺瘤的MG 患者，经过中小剂量CTX 治疗效果不佳者，不应放弃应用，继续累积序贯用药，可达到较好效果。应用小剂量、间隔给药方法，每次输注后不良反应轻微，提高了患者对于治疗的耐受性。

本研究中根据患者对CTX不同耐受程度，对每次输注的用药量有所调整，导致患者用药疗程不尽相同，用药疗程10～53个月。2例患者用药疗程较短（＜18个月），症状均未完全缓解。12例患者集中在18～36个月期间完成治疗，临床症状完全缓解比例达75%，提示此区间范围可能是比较理想的用药疗程。3例患者用药超过3年（41、45、53个月），其中2例完全缓解，1例相对评分好转88%，也取得良好的临床结局。CTX 用药总量限定前提下，用药疗程短，免疫抑制严重，出现并发症概率升高，而因免疫抑制状态维持时间短，复发概率高；疗程过长，每次输注用药量小，免疫抑制强度低，可能不能起到免疫抑制作用，临床缓解率会低。

CTX 常见不良反应为胃肠道反应、感染、脱发、骨髓抑制、出血性膀胱炎和诱发肿瘤以及性腺毒性等［16-17］。不良反应发生与给药方式及用药累积总量有关［18］。本研究中白细胞减少8例，其中12 号患者每次输注CTX 前需要用粒细胞刺激因子，其他7例患者均给予口服升白细胞药物；肝损害7例，给予口服保肝药物均好转；恶心6例，其中1例需要在输注CTX 前应用昂丹司琼。上述不良反应多于CTX 总量达6～10 g 时出现，随药物总量增加，逐渐明显。研究中年龄≤50岁女性5例，2例观察到生殖系统不良反应发生，其中1例月经推迟，1例闭经。14 号患者，生育第一胎后发病，停用CTX 2年后，生育第二胎，婴儿发育正常。发生带状疱疹1例，给予抗病毒药物治疗后痊愈。提示CTX 累积达30 g 时，白细胞减少及肝功能损害、恶心为比较常见不良反应，但给以对症治疗均可缓解，均能顺利完成治疗。虽然研究中1例患者停药2年后非计划怀孕生产，婴儿发育正常，但有2例生育期妇女（2/5）月经延迟或闭经，提示有生育计划的女性应谨慎应用CTX，警惕其生殖系统毒性。至随访结束时，所有患者均生存。其中1例患者于CTX 治疗结束2年，纵隔肿瘤复发并骨转移，随访时因全身疼痛住院姑息治疗，余患者病情平稳，生活均完全自理。因样本量小，不利于统计MG 复发率，有研究认为应用CTX 后仍需应用其他免疫药物治疗，以减少复发［19-20］。

本研究为应用CTX 治疗伴发胸腺瘤MG 患者提供了一些用药剂量及用药方法方面的经验，但样本量较小，需要进一步扩大样本量，以完成长期生存质量及MG 复发等方面观察。