徐芳 王磊 黄玲 冯源 杨静 尹世敏
全军脑卒中医疗救治研究中心,中国人民解放军火箭军特色医学中心神经内科(北京100088)
重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖和补体参与的神经-肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病。据统计,90%的MG 患者胸腺异常,其中10%~15%合并胸腺瘤[1]。伴发胸腺瘤的MG 患者,胸腺瘤切除术后大多数仍需要继续应用免疫抑制治疗。MG 免疫抑制治疗药物有激素、硫唑嘌呤、他克莫司、环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)等。因免疫抑制药物有诱发肿瘤风险,胸腺瘤术后应用免疫抑制药物存在争议和担忧。由于CTX具有化疗及免疫抑制双重作用,国内外均推荐选用CTX 治疗伴发胸腺瘤的MG 患者[2-3]。目前国内外研究中多为中小剂量CTX,缺乏累积大剂量CTX 应用经验。本研究通过观察累积大剂量CTX治疗伴胸腺瘤MG的有效性和安全性,以期为临床大剂量应用CTX 提供更多依据。
1.1 研究对象对2006年5月至2018年5月本中心应用CTX 治疗的伴发胸腺瘤MG 患者进行回顾性分析,连续输注CTX 总量≥30 g 患者为研究对象,记录性别、年龄、发病时间、病程、MG 分型、胸腺瘤WHO 分型、MG 评分。纳入标准:(1)符合MG诊断标准;(2)已行胸腺摘除手术,病理诊断为胸腺瘤;(3)签署知情同意书;(4)患者年龄≥18岁且≤80岁;(5)血常规白细胞计数>3.0 × 109/L、血小板计数>80 × 109/L;(6)丙氨酸氨基转移酶<80 U/L。排除标准:(1)因某些原因不可使用免疫抑制剂或CTX 过敏者;(2)血常规白细胞计数≤3.0 × 109/L、血小板计数≤80 × 109/L;(3)丙氨酸氨基转移酶≥80 U/L;(4)妊娠期或哺乳期女性,或有妊娠需求女性。
1.2 研究方法用药方案:第1 周予以CTX(德国Baxter Oncology Gmbh 公司)0.2 g 加至250 mL 0.9%氯化钠溶液中静脉滴注(2次/周);第2 周CTX 剂量增至0.4 g(2次/周);第3 周增至0.8 g(1次/周),以后每周静点1次。CTX 总量达10 g 后,改为每个月输注0.8 g(1次/月)。输注CTX 前化验血尿常规、肝肾功。如有明显异常,给予减小输注量或延长输注间隔,同时对症给予止吐、升高白细胞、改善肝肾功能等药物。
合并用药:所有患者均给予溴吡斯的明对症治疗,如发生MG 危象,给予大剂量激素冲击、静点丙种球蛋白或血浆置换治疗。病情稳定后给予CTX 治疗,不合并应用激素及其他免疫抑制药物。
1.3 评价指标应用许氏评分法[4]进行临床绝对评分和相对评分,评价病情严重程度及好转程度。所有评分均由本中心MG 组经过培训的主治医师统一评定。临床相对评分(%)=(治疗前临床绝对评分-治疗后临床绝对评分)/治疗前临床绝对评分× 100%。分别于治疗前和CTX 总剂量达10、20、30 g 时观察患者病情严重程度和临床疗效,临床相对评分≥95%为痊愈、80%~95%为基本痊愈、50%~80%为显效、25%~50%为好转、<25%为无效[5]。总有效率=(痊愈+基本痊愈+显效+好转)/总例数×100%,总治愈率=(痊愈+基本痊愈)/总例数× 100%。用药安全评价:输注CTX 前复查血尿常规、肝肾功等,并记录患者不适主诉及其他不良反应。
2.1 一般结果符合入组条件患者17例,男11例,女6例;MG Osserman 分型:Ⅱa 型2例,Ⅱb 型3例,Ⅲ型7例,Ⅳ型5例;胸腺瘤WHO 分型:A 型1例,AB 型2例,B1 型2例,B2 型4例,B1 B2 混合型2例,B3 型5例,B2 B3 混合型1例;发病年龄21~77岁,平均(44.9±13.9)岁;输CTX前病程1~192个月,平均(31.6±54.6)个月;随访时间17~133个月,平均(84.2±30.4)个月。
2.2 CTX 治疗情况输注CTX 疗程10~53个月,平均(29.4±11.2)个月;MG 相对评分好转≥95%者11例,80%~95%者4例,50%~80%者2例,50%者以下0例。不良反应:白细胞减少8例,肝损害7例,恶心6例,疲乏1例,汗多1例,月经推迟1例,闭经1例,带状疱疹1例,高调耳鸣1例,皮疹1例,无任何不良反应1例(表1)。
2.3 CTX 总量10、20、30 g 疗效比较CTX 达10、20、30 g 时疗效比较,随着CTX 累积剂量的增加,总有效率、总治愈率增加(表2)。
CTX 作为一种细胞毒性药物被广泛应用于肿瘤化疗中。CTX 也可以抑制细胞免疫及体液免疫,具有较强的免疫抑制作用,在系统性红斑狼疮、再生障碍性贫血、免疫性神经病等多种自身免疫性疾病中得到广泛应用[6-9]。研究表明,低剂量CTX 通过下调Treg、增强免疫细胞的功能,促进机体免疫;而高剂量CTX 通过抑制DNA的复制、促进细胞凋亡,降低免疫细胞功能,使机体处于免疫抑制状态[10-11]。
早期,PESTRONK等[12]用自身免疫性MG 大鼠模型证实,大剂量CTX 可选择性破坏淋巴细胞,并能迅速而稳定地降低乙酰胆碱受体抗体的滴度,为CTX 治疗MG 提供了实验依据。鉴于CTX 细胞毒性、大剂量时免疫抑制作用及动物实验依据,对于伴发胸腺瘤MG 患者,优选CTX 治疗,但给药方法、药物剂量、治疗疗程目前没有统一方案。国内MG 治疗指南[2]指出CTX 用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性MG 患者及胸腺瘤伴MG的患者,总量10~20 g,个别需要应用到30 g。最新国际MG 指南[3]指出,CTX 可以选择口服给药,也可静脉给药。静脉给药主要有两种方案,一种为大剂量短期连续给药的“免疫重建”疗法,一种为小剂量长疗程间断给药方法。DRACHMAN等[6]治疗3例对于常规免疫治疗无效患者,应用大剂量CTX[50 mg/(kg·d)]短期(4 d)给药,破坏已有的成熟的淋巴细胞,造血干细胞重新产生淋巴细胞,诱导免疫耐受。此种给药方法,目前国内未见报道,治疗过程要求类似骨髓移植环境,临床应用不成熟,易造成严重致命感染。DE FEO等[13]开展一项针对MG 患者随机双盲试验,CTX 联合激素作为试验组,安慰剂联合激素作为对照组。CTX 用量为500 mg/m2,每月1次,治疗12个月后,CTX 组肌肉力量较对照组明显改善,此外激素及溴吡斯的明用量较对照组减少,证明中等剂量CTX 分次间隔应用,临床仍然有效。本中心黄玲等[14]应用CTX 作为单一免疫抑制剂,序贯治疗伴发胸腺MG,总剂量达6、10 g 时,治疗总有效率为73.3%(44/60)和81.7%(49/60),药物不良反应轻微。上述几项研究CTX 总量10 g 左右,部分患者起效,但未达到痊愈或基本痊愈,并且少部分患者无效。国内外未见应用CTX 治疗伴发胸腺瘤MG 患者总量达30 g的系统观察研究。康慧琳等[11]研究不同剂量CTX 及不同用药时间对实验大鼠的免疫功能影响,发现大剂量给药大鼠在用药2 周后免疫器官、淋巴细胞功能明显减弱,免疫功能受到抑制,而后会恢复正常,提示CTX 免疫抑制作用有药物剂量及时间依赖性。而PEREZ等[15]也曾报道,42例MG 患者接受2~37个月CTX 治疗,认为随CTX 剂量累积越高,疗效越明显。
表1 CTX 治疗情况Tab.1 Relevant data during CTX treatment
表2 CTX 总量10、20、30 g 疗效比较Tab.2 Comparison of efficacy of total CTX of 10,20 and 30 g
参考上述研究结果,对于应用中小剂量CTX后,MG 症状缓解不理想的患者,本中心采取继续用药方案,以观察MG 症状是否会进一步缓解。研究纳入病例中,部分患者(4 号、12 号、13 号)用药到10 g,甚至到20 g 时,临床症状无缓解,但继续用药到30 g 时,症状明显缓解。其他病例随CTX总量增加,症状逐渐好转。CTX 总量达10 g 时,总有效率64.7%,总治愈率为0;总量达20 g 时,总有效率94.1%,总治愈率52.9%;总量达30 g 时,总有效率100%,总治愈率88.2%。可见对于伴发胸腺瘤的MG 患者,经过中小剂量CTX 治疗效果不佳者,不应放弃应用,继续累积序贯用药,可达到较好效果。应用小剂量、间隔给药方法,每次输注后不良反应轻微,提高了患者对于治疗的耐受性。
本研究中根据患者对CTX不同耐受程度,对每次输注的用药量有所调整,导致患者用药疗程不尽相同,用药疗程10~53个月。2例患者用药疗程较短(<18个月),症状均未完全缓解。12例患者集中在18~36个月期间完成治疗,临床症状完全缓解比例达75%,提示此区间范围可能是比较理想的用药疗程。3例患者用药超过3年(41、45、53个月),其中2例完全缓解,1例相对评分好转88%,也取得良好的临床结局。CTX 用药总量限定前提下,用药疗程短,免疫抑制严重,出现并发症概率升高,而因免疫抑制状态维持时间短,复发概率高;疗程过长,每次输注用药量小,免疫抑制强度低,可能不能起到免疫抑制作用,临床缓解率会低。
CTX 常见不良反应为胃肠道反应、感染、脱发、骨髓抑制、出血性膀胱炎和诱发肿瘤以及性腺毒性等[16-17]。不良反应发生与给药方式及用药累积总量有关[18]。本研究中白细胞减少8例,其中12 号患者每次输注CTX 前需要用粒细胞刺激因子,其他7例患者均给予口服升白细胞药物;肝损害7例,给予口服保肝药物均好转;恶心6例,其中1例需要在输注CTX 前应用昂丹司琼。上述不良反应多于CTX 总量达6~10 g 时出现,随药物总量增加,逐渐明显。研究中年龄≤50岁女性5例,2例观察到生殖系统不良反应发生,其中1例月经推迟,1例闭经。14 号患者,生育第一胎后发病,停用CTX 2年后,生育第二胎,婴儿发育正常。发生带状疱疹1例,给予抗病毒药物治疗后痊愈。提示CTX 累积达30 g 时,白细胞减少及肝功能损害、恶心为比较常见不良反应,但给以对症治疗均可缓解,均能顺利完成治疗。虽然研究中1例患者停药2年后非计划怀孕生产,婴儿发育正常,但有2例生育期妇女(2/5)月经延迟或闭经,提示有生育计划的女性应谨慎应用CTX,警惕其生殖系统毒性。至随访结束时,所有患者均生存。其中1例患者于CTX 治疗结束2年,纵隔肿瘤复发并骨转移,随访时因全身疼痛住院姑息治疗,余患者病情平稳,生活均完全自理。因样本量小,不利于统计MG 复发率,有研究认为应用CTX 后仍需应用其他免疫药物治疗,以减少复发[19-20]。
本研究为应用CTX 治疗伴发胸腺瘤MG 患者提供了一些用药剂量及用药方法方面的经验,但样本量较小,需要进一步扩大样本量,以完成长期生存质量及MG 复发等方面观察。