早期结直肠癌及癌前病变患者经内镜治疗或手术治疗的疗效

王晖 陆品相 张德祥 韩华中 钟芸诗 姚礼庆

1上海市徐汇区中心医院普外科（上海200031）；2复旦大学附属中山医院内镜中心（上海200032）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）在世界范围内的肿瘤发病率排第三位，我国每年结直肠癌新发病例超过25 万，死亡病例约14 万。近年来，CRC发病率在我国呈现不断上升趋势，严重危害人民身体健康和生活质量［1-3］，由于CRC的发生和发展受多种因素影响，且涉及多种基因变化的病理过程，所以很难从根源上预防［4］。但是随着居民保健意识的增高、各种高新技术和设备的不断发展，越来越多的早期结直肠癌及癌前病变被检出［5］。早期结直肠癌是指病变局限于黏膜和黏膜下层的CRC，结直肠癌前病变是指结直肠黏膜可能发生癌变的某些疾病，如腺瘤、腺瘤病及炎症性肠病等相关的异性增生［6］。国内外专家临床上对早期结直肠癌及癌前病变的治疗主要为内镜治疗及手术治疗，传统的手术对患者造成的创伤大，但是切除范围广，而内镜微创手术对患者造成的创伤较小，但是范围小。目前国内外对两种治疗方式后的随访及综合评估较少，本研究通过收集近年早期结直肠癌及癌前病变患者病例，综合分析了两种治疗方式的安全性、疗效及整体生存质量并加以评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料我院2014年4月至2017年1月收治早期结直肠癌及癌前病变患者143例，选取成功随访的103例患者为研究对象。其中，71例患者采用内镜下黏膜剥离术（ESD）治疗，为ESD 组；32例采用常规手术治疗，为手术组。其中男65例，女38例，平均年龄（60.72±4.11）岁。病变最大直径为0.8～3.5 cm。两组患者性别、年龄、病变位置、病理分型、病变直径等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。纳入标准（治疗后病理相关因素）：早期结直肠癌及癌前病变；水平及垂直切缘阴性；病变位于黏膜层或黏膜下层，无淋巴结转移，不论病变大小。排除标准（治疗后病理相关因素）：良性病变或中晚期结直肠癌；水平或垂直切缘阳性；病变浸润至固有肌层或更深；有淋巴结转移；并发其他恶性肿瘤。所有患者术前均行超声内镜检查。

表1 ESD 组与手术组患者临床相关资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between ESD group and surgery group 例

1.2 方法

1.2.1 ESD 组术前均行肠镜及活检病理组织学检查，CT、MRI 及超声内镜确定病变浸润深度、范围以及周边淋巴结转移情况，排除淋巴结转移及远处脏器转移可能。所有患者均行丙泊酚静脉注射麻醉，在病变边缘外侧0.5 cm 部位采用氩离子凝固术进行电凝标记，将配备好的5 mL 亚甲蓝+1 mL 肾上腺素+100 mL 0.9%的生理盐水混合液使用23G 注射针完成多点黏膜下注射，至病灶充分抬举，确保视野清晰的状态下使用IT 刀、Flush 刀、海博刀剥离黏膜下层，直至将病变完整剥离，或者剥离至一定程度后采用圈套器将病变切除，病变切除后用热活检钳对出血点进行处理，并使用金属夹夹闭创面，术毕肛门留置肛管，标本取出固定于泡沫板上测量大小后送病理检查。

1.2.2 手术组术前准备同ESD 组，病变较小者选择术前肠镜下金属夹定位。所有患者均行气管插管后全身麻醉，取仰卧位或截石位，根据术式选择切口，术中探查病变性质大小以及淋巴结肝脏盆腔有无病变等，行根治性切除术，距离病变5～6 cm的上下两端切除病变组织，若病变距离肛缘＜5 cm，则行Miles 手术［7］，术中操作精细，吻合口等松紧适宜，注意避免损伤其他器官和组织，盆腔留置引流管一根，另戳空引出，检查无出血等，逐层缝合，术中出血少，均未输血，术毕。标本测量大小后送病理检查。

1.2.3 术中术后并发症及随访两组患者术后予禁食、抑酸、预防性抗感染治疗，根据病情逐步过渡恢复饮食，密切观察腹部体征及排便情况。若发生术中出血、迟发性术后出血、穿孔、切口感染裂开、吻合口漏、吻合口狭窄、腹腔残余脓肿、输尿管损伤、造瘘口狭窄坏死退缩等并发症需及时对症处理。术后随访至少24个月，采用电话或门诊随访，定期复查内镜、腹部及胸部CT，以判断淋巴结及远处脏器转移情况。

1.2.4 问卷调查术后两年开始采用电话或门诊随访的方式填写问卷调查表（欧洲肿瘤研究和治疗联盟关于癌症患者生活质量调查评分EORTCQLQ-C30）。QLQ-C30 量表包含4个部分。第一部分是5个功能量表，包括：躯体功能（PF）、角色功能（RF）、认知功能（CF）、情绪功能（EF）、社会功能（SF）；第二部分是3个症状量表：疼痛（PA）、疲乏（FA）、恶心呕吐（NV）；第三部分单项测量表包括失眠、呼吸困难、便秘、腹泻、食欲丧失、经济困难6个项目；第四部分是1个整体生存质量量表（GQL）。得分越高表明患者生存质量越高。

1.3 统计学方法运用SPSS 18.0 统计软件包对所有数据进行分析。分类变量计数资料采用卡方检验、Fisher′s 精确概率法检验，计量资料采用均数±标准差表示，用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术中、术后两组指标比较ESD组形态分型中隆起型（43例）及平坦凹陷型（28例）与手术组中隆起型（19例）及平坦凹陷型（13例）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；ESD 组中病变直径≤2（25例）及＞2（46例）与手术组中病变直径≤2（13例）及＞2（19例）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组病例的病变完整切除率均为100%，切缘均为阴性；手术组病理结果示均无淋巴结转移及神经脉管侵犯；ESD 组手术时间、住院天数明显短于常规手术组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 ESD 组与手术组患者术中术后资料比较Tab.2 Comparison of intraoperative and postoperative data between patients with ESD and surgery 例

2.2 并发症情况比较ESD 组术中出血发生4例，均紧急止血处理，未输血；迟发性术后出血2例，均为48 h 内发生肛管内便鲜红色血，经内镜下二次手术止血；穿孔1例，术中即发现，行金属夹夹毕穿孔创面。所有患者术后恢复尚可，无再次行开放手术处理并发症病例。

手术组术中出血发生1例，行紧急止血处理，未输血；切口感染2例，为合并糖尿病患者，术后第5～6 天发生脂肪液化，行换药等对症处理；行Miles 手术2例，术后7 d 发现造瘘口狭窄1例，行人工造瘘口扩张术。所有患者术后恢复尚可，无二次手术病例。

两组患者术中术后并发症总发生例数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.3 随访情况比较术后随访24～56个月（中位时间36.75个月），采用电话或门诊随访，6、12、24、36个月复查内镜，所有患者内镜下见手术创面或吻合口已愈合，ESD 组24个月后复查发现局部复发3例，均再次行ESD 术，手术组36个月后复查内镜，发现吻合口局部狭窄复发1例，行ESD 术；复查肿瘤指标、腹部及胸部CT，均未见淋巴结及远处脏器转移情况。

表3 ESD 组与手术组患者并发症情况比较Tab.3 Comparison of complications between ESD group and surgical group 例

2.4 生活质量核心量表（EORTC-QLQ-C30）的比较ESD 组与常规手术组比较，有四项（情绪功能、疲乏、便秘、整体生存质量）差异有统计学意义（P＜0.05），其余项目未见明显差异，表明ESD 组的生存质量略高于手术组。见表4。

表4 术后2年两组患者EORTC-QLQ-C30 评分比较Tab.4 Comparison of EORTC-QLQ-C30 scores between the two groups in the second year after surgery ±s

表4 术后2年两组患者EORTC-QLQ-C30 评分比较Tab.4 Comparison of EORTC-QLQ-C30 scores between the two groups in the second year after surgery ±s

项目功能量表躯体功能角色功能认知功能情绪功能社会功能症状量表疼痛疲乏恶心呕吐单项测量表失眠呼吸困难便秘腹泻食欲丧失经济困难整体生存质量ESD 组（n=71）82.3±16.7 92.3±18.2 80.5±16.2 88.1±22.7 71.2±24.3 23.3±10.1 22.3±6.7 25.6±5.5 40.1±6.6 14.3±2.7 46.5±3.1 12.3±3.9 30.6±5.7 30.4±5.1 76.4±24.4手术组（n=32）82.1±14.5 92.3±12.3 81.0±10.4 81.2±10.1 66.3±17.6 23.6±11.4 18.1±4.5 26.6±5.5 41.1±6.0 14.4±3.0 40.7±6.5 12.2±3.5 30.3±7.4 30.8±4.7 68.6±20.5 t 值0.09 0.00 0.26 2.82 1.69 0.20 5.28 1.30 0.91 0.25 8.17 0.16 0.33 0.59 2.05 P 值＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05

3 讨论

近年来，世界上许多国家的结直肠癌发病率呈逐年上升趋势，而我国随着生活水平的提高，居民的饮食结构和生活习惯发生变化，结直肠癌的发病率和死亡率也呈逐年上升趋势，目前已然成为我国最常见恶性肿瘤之一［1，8］。原发性结直肠肿瘤的癌变过程一般为“ 腺瘤-癌前病变-黏膜内癌（早癌）-浸润癌”模式，其癌变发生率为2.00%～10.00%，而晚期伴远处转移患者即便行手术治疗，5年生存率仅有10%［9］，近年来尽管外科手术及化疗方案不断革新，但是进展期结直肠癌患者的生存率依旧很差［10-12］。因此，结直肠癌的早期发现、早期治疗显得尤为重要，是解决结直肠癌生存率低的重要途径和方法［13］。有关研究也表明早期摘除结直肠腺瘤可降低76%～90%的癌症发病率和53%的死亡率［14］。

ESD 作为一项新兴、高效的内镜微创技术，在早期食管癌、胃癌的诊治中应用越来越广泛［15-17］，且由于黏膜层早癌的淋巴结转移发生率非常低，也为内镜下的微创治疗提供了条件［18-19］。但对于结直肠，因肠壁较薄，肠腔内皱襞多、肠管走行变异大等，增加了操作难度及手术风险，容易发生出血、穿孔等并发症，临床上推广受到局限［20］。国内外对ESD 手术在早期CRC 及癌前病变的报道近年开始增加，但大部分为内科内镜医生报道，很少有与常规外科手术做对比的报道出现。根据最新一版日本指南认为，ESD的适应证为在肿瘤无淋巴及血行转移的前提下，无论病变位置如何，只要病变最大径≤5 cm，应尽可能在内镜下行ESD，但同时也指出，对于垂直切缘为阳性、浸润深度＞1 000 μm、血管浸润和肿瘤分化程度低等情况还是建议手术切除并淋巴结清扫。日本学者的研究结果显示，在只接受内镜下切除治疗的患者中，同为黏膜下癌，直肠癌高危组局部复发率明显高于结肠癌高危组；因此，建议病理活检提示高危进展的黏膜下直肠癌患者应接受手术治疗。本研究在严格按照术后病理相关因素下选取ESD 与常规手术的患者，成功随访103例（随访率72%），男性居多，病变主要发生在乙状结肠，两组患者的病变均完整切除，病变部位、病变直径、病变形变、病理分型在两组患者中没有差别，但是ESD 手术经自然腔道进入，没有改变肠道正常的生理功能和解剖结构，具有手术创面小、手术时间及住院时间短等优点，占有明显优势［21］。

出血、穿孔是ESD的主要并发症［20］，本研究中，4例ESD 患者发生了术中出血，但出血量不大，通过内镜下电凝止血的方式得到了有效控制，而常规手术组有1例行右半结肠癌根治术，该患者有门脉高压病史，术中发生出血，经结扎缝扎等止血方式，得到有效控制。研究表明内镜手术中出血的处理是比较棘手的，出血会影响视野，盲目止血则容易发生肠穿孔，处理出血的最好办法就是预防，比如肿块的充分抬举、海博刀的熟练应用、出血点的凝止血、较粗黏膜下血管的钳夹外拉电凝等等［22］。2例ESD 患者发生了迟发性出血，急诊内镜下发现均为创面渗血，予以金属夹夹毕渗血部位，观察无渗血后退镜。同时，1例ESD 患者发生了穿孔，这例患者为76岁高龄患者，且切除病变较大，但经过金属夹夹闭结合延长术后禁食、抗感染等保守治疗后康复。有文献报道病变直径＞5 cm 为发生穿孔的危险因素［23］，因肠道走向变异较大、肠壁薄、肠腔操作空间小等，轻微的不慎就会切入肌层发生穿孔，一般来说，穿孔都较小，术中都能及时发现并夹毕修补，往往腹膜炎体征较轻，结合常规保守治疗均可免除开腹修补穿孔的发生。

肿瘤复发是降低生存率的关键因素，日本的回顾性研究指出结直肠癌ESD的近期局部复发率为2%［24］，5年复发率未有报道，而早期直肠癌外科手术复发率较低，但5年复发率可达16.8%［25］，国内相关对比分析报道较少。本研究中，笔者随访103例患者至少2年（中位时间36.75个月），所有患者内镜下见手术创面或吻合口已愈合，ESD 组24个月后复查有3例局部复发，分析原因可能是肿瘤较大，分片切除后有残留的小的岛状隆起，可能肉眼不能看到，而引起病变复发，手术组36个月复查内镜，有1例吻合口狭窄复发，分析原因可能是肿瘤距肛缘较近，切除标本切缘虽为阴性，但切除范围不够引起，通过复查肿瘤指标、腹部及胸部CT等，均未见淋巴结及远处脏器转移情况，说明两种治疗方式在早期CRC 及癌前病变的治疗中，中位36.75个月的远期效果是安全有效的。同时本研究采用国际公认的生存质量核心量表（EORTC-QLQ-C30）［26］，较为客观、准确和全面地反映了患者的整体生活和生存质量。可以看到，在EORTC-QLQ-C30 得分上，情绪功能、疲乏、便秘、整体生活质量这4个项目ESD 组患者得分显著高于手术组患者，其他各项目上两组得分差异均无统计学意义。上述结果表明，常规手术对肠道正常生理结构的破坏及对患者心理上的创伤比ESD大，而ESD 术后的整体生存质量更高。