他克莫司治疗全身型重症肌无力的有效性及安全性评价

梁 艺，赵利娜，刘晓曼，方学君，陈 斌

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种自身免疫性疾病，通常由乙酰胆碱受体抗体(acetylcholine receptor antibody，AChR-Ab)介导，使神经肌肉接头处发生传导障碍，导致肌无力[1]。少部分由肌肉特异性激酶(muscle specific kinase，MUSK)抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(low-density lipoprotein receptor related protein 4，LPR4)抗体、肌联蛋白(titin)抗体和抗兰尼碱受体钙释放通道(ryanodine receptor)抗体介导[2]。AChR-Ab由B细胞产生，依赖于AChR特异性T细胞和白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)诱导的T细胞增殖和活化[3，4]。MG临床上主要表现为易疲劳、上睑下垂、复视、四肢无力、吞咽困难等，疾病可严重影响患者的正常生活，甚至危及生命[5]。

MG的治疗主要包括胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂以及胸腺切除。胆碱酯酶抑制剂是治疗重症肌无力的一线药物，通过增加神经肌肉接头处乙酰胆碱的数量，从而减轻肌无力的症状。但无法改变自身抗体的产生，因此只能够对症治疗，无法诱导缓解[6]。糖皮质激素作为治疗MG的主要药物，能够使70%～80%的患者症状得到改善，但长期使用糖皮质激素可导致严重的副作用，例如：水钠潴留、电解质紊乱、高血压、糖尿病、肥胖、骨质疏松等[7]。不仅如此，临床上约5%～20%的MG患者对糖皮质激素的治疗反应较差[7]。因此，非糖皮质激素的免疫抑制剂逐渐被用于治疗MG。硫唑嘌呤是治疗MG的一线免疫抑制剂，但起效时间较慢，通常需要3～6 m。环磷酰胺及环孢素潜在的严重副作用限制了临床上的广泛使用[6]。

他克莫司是一种钙调磷酸酶抑制剂，广泛用作器官移植后的免疫抑制剂，目前正逐渐用于治疗MG[8]。他克莫司通过减少T细胞上IL-2受体的表达，抑制IL-2的产生并减少T细胞增殖以达到免疫抑制，通常在给药后2 w左右迅速起效。最近一些研究表明他克莫司可以改善MG患者的症状及减少联合使用的糖皮质激素用量，并且有良好的耐受性[9～11]。但既往研究的样本量相对较少并且研究对象包含眼肌及全身型的MG患者。因此，本文通过回顾性研究，针对全身型的MG患者，评估他克莫司的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究纳入2011年6月～2017年1月于广州中医药大学第一附属医院住院或门诊治疗的诊断为MG的患者。纳入标准为：基于病史、临床症状、药理学和电生理学测试以及抗体测试的结果诊断为MG[6]；年龄18～70岁；Osserman分型Ⅱa型、Ⅱb型、Ⅲ型或Ⅳ型[12]。排除标准为：近1 y内行胸腺切除术的患者；肝功能异常(超过3倍)；肾功能异常(肌酐超过正常值)；糖代谢异常(空腹血糖>8 mmol/L)；伴严重并发症如感染、中枢神经系统症状等；恶性肿瘤病史；HIV、结核杆菌感染史等禁止使用免疫抑制剂的患者；对他克莫司或大环内酯类抗生素过敏；妊娠期及哺乳期女性；合并严重其他系统疾病患者；患有精神病，研究者认为有交流方面的困难。

1.2 治疗方案 纳入研究的患者分为他克莫司组及对照组。他克莫司组患者使用他克莫司联合泼尼松治疗，对照组患者单纯使用泼尼松或使用泼尼松联合硫唑嘌呤或者使用泼尼松联合环孢素治疗。他克莫司胶囊以2 mg/d口服给药，用量可根据患者状况调整。泼尼松以5～15 mg的初始剂量口服给药，并逐渐增加至每天40～60 mg，作为最大维持剂量。临床症状改善后，泼尼松剂量逐渐减少。环孢素以50～100 mg/d口服给药，并根据环孢素的血药浓度进行调整。硫唑嘌呤以50～100 mg/d口服给药。嗅吡斯的明可按需给药，每天用量不超过360 mg。

1.3 疗效评价 疗效评价包括以下方面：(1)MG日常生活量表(MG-activities of daily living，MG-ADL)评分[13]及评分差值(随访结束时ADL评分-纳入时ADL评分)；(2)随访结束时的Osserman分型；(3)随访期间与MG相关的住院次数；(4)随访期间危象发生的次数；(5)随访结束时的死亡人数。以上信息于2017年9月时通过电话回访的形式获得。

1.4 安全性评价 通过电话回访及查询患者的实验室检查资料了解患者在使用他克莫司后出现的药物不良反应。记录使用他克莫司后出现药物不良反应的例数、患者数量以及具体不良反应事件。

1.5 统计学分析 运用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。对符合正态分布的定量资料使用t检验，对不符合正态分布的定量资料使用秩和检验分析；对于二分类变量资料使用卡方检验，对等级资料使用秩和检验分析。以P<0.05作为显著性统计学意义。

2 结 果

2.1 患者基线特征分析 本研究总共纳入241例全身型MG患者。其中他克莫司组有2例患者自行停用他克莫司(使用时间小于2 m)；对照组中有5例患者失访；他克莫司组中有3例患者失访。231例患者完成随访，其中他克莫司组有患者95例，对照组有患者136例。对照组中包含115例单纯使用糖皮质激素治疗的患者，16例使用糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗的患者以及5例使用糖皮质激素联合环孢素治疗的患者。

对两组患者的基线特征进行分析，结果见表1。两组患者在性别、年龄、发病年龄、病程、既往危象发生、Osserman分型上的差异均无统计学意义。他克莫司组中有62例既往行胸腺切除术，33例未行胸腺切除；对照组中有60例既往行胸腺切除，76例未行胸腺切除，P=0.002，差异有统计学意义；即他克莫司组中既往行胸腺切除的患者比对照组中既往行胸腺切除的患者多。他克莫司组纳入时ADL评分为8.46±2.26；对照组ADL评分为7.59±1.87，P=0.002，差异有统计学意义，即纳入时他克莫司组患者的ADL评分较对照组的ADL评分高。

2.2 疗效评价

2.2.1 MG日常生活量表(MG-ADL)评分 随访结束时，他克莫司组的ADL评分为2.10±2.15，对照组为2.71±2.84，P值为0.074，大于0.05，差异无统计学意义，即随访结束时他克莫司组的ADL评分与对照组相比无明显差异。随访结束时，ADL评分的差值(随访结束时评分-纳入时评分)，他克莫司组为-6.31±3.20，对照组为-4.83±3.35，P值为0.001，小于0.05，差异有统计学意义，即他克莫司组治疗后ADL评分改善程度明显大于对照组，结果见表2。

2.2.2 Osserman分型 随访结束时，他克莫司组有30例完全缓解、Ⅰ型31例、Ⅱa型18例、Ⅱb型8例、Ⅲ型2例；对照组53例完全缓解、Ⅰ型35例、Ⅱa型21例、Ⅱb型15例、Ⅲ型5例、Ⅳ型1例，21例完全缓解，运用秩和检验分析，z值为-1.299，P值为0.194>0.05，差异无统计学意义，即随访结束时他克莫司组患者Osserman分型与对照组相比无明显差异，结果见表3。

2.2.3 随访期间危象发生次数与住院次数 随访期间他克莫司组危象发生次数为0.24±0.54次，对照组为0.27±0.52次，P值为0.673，大于0.05，差异无统计学意义，即随访期间他克莫司组与对照组在危象发生次数无明显差异。随访期间他克莫司组患者与MG相关住院次数为1.28±1.44次，对照组为1.83±1.40次，P值为0.004<0.05，差异有统计学意义，即随访期间他克莫司组患者比对照组患者住院次数少，结果见表4。

2.2.4 随访结束时的死亡人数 随访结束时他克莫司组死亡6例，生存89例；对照组死亡6例，生存130例，运用交叉表分析，P值为0.521，大于0.05，差异无统计学意义，即随访结束时他克莫司组和对照组的死亡人数无明显差别。

2.3 亚组分析 由于他克莫司组中既往行胸腺切除的患者数量比对照组多(P<0.05)；因此，就纳入的患者既往是否行胸腺切除进行亚组分析，结果见表5、表6。在既往行胸腺切除的患者当中，他克莫司组纳入时ADL评分为8.92±2.35，对照组为7.33±1.68，P值小于0.05，差异有统计学意义，即他克莫司组纳入时ADL评分高于对照组。既往行胸腺切除的患者当中，他克莫司组ADL评分差值为-6.10±3.39，对照组为-4.82±3.55，P值小于0.05，差异有统计学意义，即他克莫司组在治疗后ADL评分改善程度大于对照组。他克莫司组和对照组中既往已行胸腺切除的患者在随访结束时的Osserman分型、随访结束时ADL评分、危象次数、住院次数、死亡人数方面无显著性差异。既往未行胸腺切除的患者中，他克莫司组患者的平均住院次数为1.06±0.93次，对照组为2.11±1.60次，P值小于0.05，差异有统计学意义，即他克莫司组患者平均住院次数少于对照组。他克莫司组和对照组中既往未行胸腺切除的患者在随访结束时Osserman分型、随访结束时ADL评分、ADL评分差值、危象次数、死亡人数方面无显著性差异。

2.4 安全性评价 他克莫司组治疗期间，总共有19例(20%)患者出现药物不良反应，不良反应总例数为20例；其中出现肺部感染5例，脱发5例，皮疹4例，皮肤瘙痒2例，泌尿系感染1例，带状疱疹1例，血糖升高1例，血压升高1例。对照组治疗期间，总共有30例(22.06%)患者出现药物不良反应，不良反应总例数为32例；其中出现肺部感染10例，泌尿系感染2例，血糖升高5例，血压升高1例，肝功能损害1例，骨质疏松4例，股骨头坏死2例，骨折2例，白内障3例，消化性溃疡2例，结果见表7。所有患者的不良反应经过对症处理或者药物减量后皆可缓解，没有患者因严重的不良反应而需要停药。

表1 他克莫司组与对照组患者的基线特征

表2 他克莫司组与对照组治疗前后ADL评分及差值

表3 随访结束时Osserman分型

表4 随访期间他克莫司组和对照组住院次数与危象发生次数

表5 既往行胸腺切除患者疗效指标

表6 既往未行胸腺切除患者疗效指标

表7 药物不良反应

3 讨 论

MG是一种慢性自身免疫性疾病，治疗的目的是降低自身免疫反应以达到长期的临床缓解。然而，部分患者对于传统的免疫抑制剂，例如糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素，临床疗效并不满意或者因为严重的不良反应而需要停药。越来越多的临床研究表明他克莫司用于治疗MG是有效和安全的。本研究亦证明使用他克莫司联合糖皮质激素治疗全身型MG的患者治疗后ADL评分改善程度显著大于对照组，他克莫司组患者住院次数显著低于对照组。因此，他克莫司联合糖皮质激素治疗全身型MG与对照组相比在改善ADL评分及减少住院次数方面有明显优势。

本研究中两组患者在性别、年龄、发病年龄、病程、既往危象发生、Osserman分型上无显著差异，而他克莫司组患者纳入时的ADL评分比对照组患者的ADL评分更高，且他克莫司组中既往行胸腺切除的患者比对照组中既往行胸腺切除的患者多。他克莫司在最近几年才在中国逐渐被用于治疗MG，目前尚不是治疗MG的一线药物[6]。所以选择他克莫司治疗的患者多为对糖皮质激素或硫唑嘌呤等一线免疫抑制剂疗效反应不佳，或者起病时症状较为急重，需要起效较快的免疫抑制剂的MG患者。虽然他克莫司组纳入时的ADL评分更高，但随访结束时，两组ADL评分无统计学差异，且他克莫司治疗后ADL评分差值大于对照组。根据既往是否行胸腺切除进行亚组分析发现在既往行胸腺切除的患者中，他克莫司组在治疗后ADL评分下降幅度大于对照组，他克莫司组患者临床症状的改善程度明显大于对照组。Ponseti研究发现，使用他克莫司联合糖皮质激素治疗胸腺切除术后的MG患者比单纯使用糖皮质激素能更有效地使患者在更短时间内达到完全临床缓解，亦表明他克莫司改善胸腺切除术后MG患者临床症状的有效性[14]。而在未行胸腺切除的患者中，他克莫司组可减少患者住院次数，且更好的改善MG患者的症状(ADL评分差值他克莫司组-5.58±3.61 vs -4.53±3.32)，但差异无统计学意义。因此，虽然他克莫司组与对照组在纳入时的ADL评分及胸腺切除比例不一致，但进一步亚组分析仍提示他克莫司联合糖皮质激素更有助于改善MG临床症状、减少住院次数。

他克莫司治疗能显著改善MG患者的ADL评分。在1999年Wolfe为了评估MG患者的临床严重程度提出了ADL评分，评分包含十个项目，例如四肢肌力、言语、呼吸等[13]。Yoshikawa对80个MG患者进行一项随机对照双盲的研究，研究发现他克莫司组结局的ADL评分比对照组更低。两项对20例难治性MG患者的研究亦发现，使用他克莫司后患者的ADL评分较前明显下降[15]。与之前研究相比，本研究共有231例全身型MG患者完成随访，样本量相对较多。另外，欧美较多研究使用他克莫司0.05～0.1 mg/(kg·d)或者3 mg/d口服给药，本实验则使用他克莫司2 mg/d口服给药，相比剂量更少[16]。他克莫司有效剂量的差异可能与患者人种、体格等差异有关。本研究同样提示低剂量他克莫司能显著降低全身型MG患者的ADL评分。

使用他克莫司治疗MG具有良好的耐受性，仅有少数患者出现轻度的药物不良反应。研究中记录了20例轻度药物不良反应，包括肺部感染、泌尿道感染、带状疱疹、血糖升高、高血压、皮疹、皮肤瘙痒以及脱发，副作用均可通过适当的治疗或降低他克莫司的剂量得到解决。既往的研究已有报道他克莫司治疗MG的其他一些副作用，例如白细胞减少症、肌肉痉挛、肾盂肾炎、肌酐升高、转氨酶升高、胃肠道症状等[17～19]。其副作用也可以通过适当的治疗，减少或停用他克莫司来解决。因此，他克莫司作为免疫抑制剂治疗MG具有较高的安全性。

本研究不足之处有以下几点：首先，回顾性研究的性质减弱了变量的可控性，造成两组患者基线特征无法完全相等。其次，缺乏他克莫司血药浓度限制了我们对他克莫司治疗MG治疗浓度的进一步研究。另外，本研究主要通过门诊及电话回访获得关于患者治疗效果的信息，存在回忆偏倚的可能性。尽管我们可以验证在我院医疗系统内进行随诊的患者信息，但是对于在我院医疗系统之外进行随诊的患者，我们无法验证回访信息的正确性。MG是一种罕见疾病，发病率低，我们研究中的患者数量相对较少。因此，仍需要更大规模的随机对照试验来进一步证实以上结果。

4 结 论

他克莫司联合糖皮质激素治疗全身型MG，与对照组相比在改善ADL评分及减少住院次数方面有显著优势并且具有较高的安全性。