非高密度脂蛋白与腔隙性脑梗死认知障碍的相关性研究

杨兴东，曾一君，唐晓梅，冯 研，史冬梅，刘 磊，余秋瑾，于逢春

腔隙性脑梗死(lacunar infarction LI)为颅内深穿支小血管闭塞所致的直径小于1.5 cm的小囊性脑部病灶，见于内囊、基底神经节、放射冠、丘脑、小脑或脑干中的皮质小梗死。荟萃分析表明LI与非腔隙性卒中有着相近的认知障碍发生[1，2]。血脂异常可能是缺血性卒中的独立且最重要的危险因素，其往往引起隐匿、进行性体细胞器质性损害，还会通过加速全身性动脉粥样硬化影响缺血性卒中患者的认知功能，被认为是诱发认知障碍甚至痴呆的危险因素[3，4]。非高密度脂蛋白(non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C)是指总胆固醇(Total cholesterol，TC)、高密度胆固醇(High density cholesterol，HDL)后的脂蛋白，表示所有可能致动脉粥样硬化的含载脂蛋白B颗粒携带的胆固醇总和：包括低密度脂蛋白(LDL)，中等密度脂蛋白(IDL)，脂蛋白(a)，极低密度脂蛋白(VLDL)及VLDL残粒，乳糜微粒和残粒。大量证据表明non-HDL-C与动脉粥样硬化心血管疾病之间的风险关系比LDL-C更为相关[5，6]。一些研究发现non-HDL-C分别与LI及认知障碍相关[7～12]。但目前关于non-HDL-C与LI认知障碍的关系尚未明确，本文就此展开讨论。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017年1月～2018年10月在我院神经内科住院治疗的171例LI患者的临床资料。患者均经颅脑MRI检查确诊，其中男111例、女60例，平均年龄(63.91±7.299)岁；根据认知功能分为对照组(无认知障碍组)和认知障碍组。无认知障碍组(86例)男58例、女28例，认知障碍组(85例)男53例，女32例。

1.2 病例纳入标准 认知障碍组：(1)均符合全国第四届脑血管病学术会议通过的腔隙性脑梗死诊断标准且经临床MRI确诊[13]；(2)无意识障碍；(3)临床资料完整；(4)能配合完成认知功能评定；(5)不伴有严重临床症状，美国国立卫生院神经功能缺失量表(NIHSS)评分≤3分；(6)蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分<26分。

无认知障碍组：符合LI诊断标准，无认知功能障碍主诉，NIHSS≤3分，MoCA 评分≥26分。

1.3 病例排除标准 符合下列任何一项排除标准的患者不纳入检测病例：(1)有精神病史、药物或酒精依赖者；(2)合并甲状腺疾病、恶性肿瘤、免疫系统疾病及有严重肝肾功能障碍；(3)排除其他一些心血管疾病，如严重心衰、急性冠状动脉综合征、严重心律失常等；(4)既往严重认知功能障碍、神经系统变性疾病或非血管性因素所致的认知障碍(如阿尔茨海默病、帕金森病、肿瘤、脑炎、脱髓鞘疾病、颅脑损伤、癫痫等)；(5)严重的颅脑创伤史、脑卒中及脑出血病史，糖尿病伴严重并发症及严重的心、肝、肾功能障碍等。

1.4 方法 收集并整理两组患者的一般资料及临床资料，包括性别、年龄、高血压、糖尿病、房颤、高脂血症、冠心病史等，整理MoCA量表评分。

1.5 认知功能评价 由神经内科医师使用MoCA量表评分对患者进行认知功能评价。包括视空间/执行功能5分，命名3分，注意6分，语言3分，抽象2分，延迟回忆(记忆力)5分，定向力6分，总分30分，≥26分为正常，<26分为认知功能障碍，为校正受教育程度的偏倚，受教育年限≤12 y则加1分，10 min内完成测评。

1.6 标本采集及血脂含量测定 患者取清晨空腹静脉血，采用终点测试法测定总胆固醇(Total cholesterol TC)，直接测试法测定高密度脂蛋白HDL-C水平。Non-HDL-C计算方法为TC减去HDL-C求得。

2 结 果

2.1 LI认知障碍组与无认知障碍组间临床基线资料比较 表1显示了认知障碍组与无认知障碍组相比，两组间年龄、性别构成差异无显著意义(P>0.05)，高血压病、糖尿病、高脂血症、冠心病、房颤发生率比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。与无认知障碍组比较，认知障碍组观察到更高的non-HDL-C水平(P<0.05)。

2.2 Non-HDL-C与认知障碍的多因素回归分析 表2显示了non-HDL-C和认知障碍之间关联的多变量回归分析的结果。随着non-HDL-C的增高，患者认知障碍可能进一步增加(Pfor trend=0.004)。调整混杂因素后，与non-HDL-C最低四分位组患者相比，最高四分位组患者的认知功能障碍患病率较高(OR=3.806，95%CI：1.475～9.822，P=0.006)。

表1 两组一般资料及non-HDL-C水平比较

表2 Non-HDL-C与认知障碍的关系

注：*调整了年龄、性别。**在模式1的基础上增加调整了高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、房颤。△第1四分位组0～2.26 mg/L，△第2四分位组2.26～2.89 mg/L，△第3四位组2.89～3.71 mg/L，△第4四分位组>3.71 mg/L

3 讨 论

认知障碍是老年人常见的疾病，随着人口老龄化，患病率正在增加，认知障碍成为一个重要的公共卫生问题，影响患者的幸福感及其独立生活的能力[14]。流行病学调查显示中国65岁老年人认知障碍患病率为20.8%，而认知障碍是进行性且几乎不可逆的临床综合征[15，16]。因此，早期干预对预防认知障碍疾病具有重要意义。

LI由单个穿支动脉的闭塞引起，约占脑梗死四分之一，与西方人口相比，中国的LI有着更高的发生率。在一项基于医院的研究中，LI占所有脑梗死病例的比例为38.2%。全国卒中人口流行病学调查发现CT/MRI影像上19.9%患者存在临床上无症状的LI[17～19]。有症状的LI的短期预后相比其他类型卒中是有利的——即早期死亡率低和出院时无症状患者比例高，但中期和长期预后并非有利，因为死亡风险、卒中复发和血管型痴呆会增加。这种不良预后的主要原因与小血管疾病的无症状进展有关，因此，将LI视为相对良性疾病是一种误导。超过50%的首次LI患者可能存在执行功能的认知障碍，符合血管型轻度认知障碍的标准。无症状LI本身会对认知功能产生独立的不利影响，不应被视为良性血管疾病，而是一种进行性认知衰退的危险因素[20，21]。本文中LI认知障碍的发病率为49.7%，与文献报道相近[20，22]。

研究发现年龄、性别、糖尿病、高脂血症、心房颤动、NIHSS评分与认知障碍有关[23]，本研究中两组病例年龄、性别无显著差异，高血压、糖尿病、高脂血症、房颤的发生率亦无统计学差异，可能与人群选择不同、样本选择偏倚及样本量偏低有关，尚需进一步探讨。

血脂水平异常与大动脉粥样硬化型卒中及小动脉闭塞型梗死等卒中亚型均密切相关[24]。既往血脂治疗指南优选LDL-C作为降脂治疗的主要目标[25]。然而non-HDL-C除了包含LDL-C，还包括其他所有可能导致动脉粥样硬化的胆固醇[5]。当前大量证据表明non-HDL-C与动脉粥样硬化心血管疾病之间的风险关系比LDL-C更为相关。美国国家脂质协会(NLA)在2015年发布的国家脂质协会关于以患者为中心的血脂异常管理中建议将non-HDL-C作为优于LDL-C的目标[5]。诸多研究发现non-HDL-C与缺血性卒中相关：Kurth等发现缺血性卒中危险因素中，non-HDL-C预测性较LDL-C更强[26]；Willey等发现non-HDL-C与卒中风险增高有关[27]；Wu等观察到non-HDL-C是所有类型卒中及缺血性卒中的独立危险因素，并且较高的non-HDL-C与所有类型卒中和缺血性卒中的风险增加有关[28]；Gu等发现non-DHL-C水平增加30 mg/dl缺血性卒中风险增加12%[8]。Imamura等发现在调整年龄、性别的混杂因素后，LI发生率随着non-HDL-C水平的升高而增加，并且在动脉粥样硬化血栓性梗死中亦发现这种趋势[9]。对21个国家68项前瞻性研究的荟萃分析表明，调整后的non-HDL-C与缺血性卒中风险比为1.12(95%CI，1.04～1.20)[6]。Wu等发现与LDL-C相比，non-HDL-C是与无症状颈动脉狭窄更为相关的独立危险因素[7]。

本组资料中，与无认知障碍组相比，LI合并认知障碍组有着更高的non-HDL-C，具有统计学意义(P<0.05)。Rovio等经过31 y随访，发现儿童期(6～12岁)，青春期(12～18岁)和青年期(18～24岁)LDL-C水平升高与中年认知能力下降风险相关[10]；Niu等观察到non-HDL-C在评估中国2型糖尿病患者认知障碍风险方面优于其他预测因子[11]。研究表明高的LDL-C水平与脑β淀粉样蛋白沉积相关，而后者则似乎是阿尔茨海默病起始的关键[29]。Lu等在急性缺血性卒中患者中发现，non-HDL-C高于正常者往往表现出明显的认知障碍，并伴有明显的精神行为和情绪障碍[3]。

在排除混杂因子后，多因素回归分析提示non-HDL-C是LI合并认知障碍的独立危险因素。我们还发现，与non-HDL-C最低四分位组相比，non-HDL-C最高四分位组LI患者认知障碍患病率较高(OR=3.806，95%CI)：1.475～9.822，P=0.006)。随着non-HDL-C水平的增高，患者认知障碍有着增加的趋势(Pfor trend=0.004)。卒中后non-HDL-C对认知功能的损害可能因其与动脉粥样硬化的发展密切相关[3]，发现与LDL-C最低四分位数相比，最高四分位数的个体患动脉粥样硬化性脑梗死的风险更高[30]，研究发现MoCA评分与non-HDL-C呈负相关[11]，Lu等发现急性缺血性卒中后认知障碍的风险随着non-HDL-C水平的增加而增高[3]。

本研究存在一定的局限性，样本量相对较少，认知评估量表存在一定的主观性，另外，本研究为横断面描述性研究，无法提供本研究中所涉及的高危因素与腔隙性脑梗死并发认知障碍相关性的直接证据。

总而言之，本研究发现non-HDL-C与LI认知障碍呈现独立的正相关，并且随着non-HDL-C水平增高，认知障碍可能会呈现增加的趋势；这也表明non-HDL-C水平在预测LI患者并发认知障碍方面可能存在一定的价值。在全面评估LI认知障碍风险时要考虑non-HDL-C水平的影响并予以早期干预以减缓认知障碍的发生和发展。