64例妊娠相关卒中临床特征以及疗效分析

郭荣静，葛芳芳，李欢欢，常 婷

卒中是由于血管原因引起的神经元损伤所致的神经功能丧失，是残疾主要原因。如果发生在孕期、分娩时或者产褥期，又称妊娠相关卒中(Pregnancy-related stroke PRS)，对母亲、孩子和家庭的影响可能是毁灭性的。最近的一项研究提示孕期以及围产期卒中的发生率约为30/10万[1]，平均发病年龄约为22～33岁，死亡率约为15.8%～20%[2]。鉴于本病的少见性以及危害性，本文总结分析了我院64例妊娠相关卒中患者的临床和影像学资料，旨在探讨妊娠相关卒中的临床特征、影像学以及相关治疗进展。

1 材料和方法

1.1 临床资料 回顾性分析空军军医大学唐都医院2003年1月～2017年12月15年间妊娠合并卒中患者64例，纳入患者为孕期、分娩时或者产后6 w，均经CT、核磁或者全脑血管造影证实有卒中存在。

1.2 分析内容 年龄；妊娠相关情况：如孕龄、孕次、产次、分娩方式等；既往史；实验室检查、影像学检查结果、治疗以及预后情况。

2 结 果

2.1 一般情况 所有患者均急性起病，年龄18～36岁，平均发病年龄27.34岁；初产妇29例，平均年龄25.15岁，经产妇35例，平均年龄28.35岁，均为单胎妊娠。4例发生于孕12 w前，11例发生于孕12～28 w，12例发生于孕晚期，2例发生于分娩或者流产时，35例发生于产褥期。产前平均发病时间为27.19 w，以脑出血多见为7例，产后平均发病时间9.15 d，以颅内静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)最常见，为25例；3例合并高血压病，3例病前有感染病史。

2.2 临床表现以及诊断 所有患者均为急性起病。首发临床表现头痛42例、肢体无力24例、抽搐12例、意识障碍12例、视物变形2例。34例颅内静脉窦血栓形成(其中缺血合并出血性卒中12例、出血性卒中6例、缺血性卒中5例、头痛伴或不伴抽搐11例)；出血性卒中22例(其中6例脑实质出血，1例脑室出血，3例蛛网膜下腔出血，2例动脉瘤，2例颅内动静脉瘘，1例胸7动静脉瘘，4例烟雾病，3例动静脉畸形)；8例脑梗死(见表1)。

2.3 影像学表现 34例静脉窦血栓形成患者有22例行全脑血管造影，12例行头部MRV确诊。其中横窦血栓21例，矢状窦血栓20例、乙状窦血栓17例，皮质静脉血栓1例，颈内静脉血栓8例。2例颅内动脉瘤，1例为左侧大脑中动脉动脉瘤，另1例为右侧大脑中动脉动脉瘤。基底节区出血1例，脑室出血1例、额颞顶出血4例。1例海绵窦动脉静脉瘘，1例椎动脉动静脉瘘，1例胸7动静脉瘘。动静脉畸形血管分别位于左侧颞叶、右侧丘脑以及右侧顶叶。脑梗死以前后循环均有受累，无明显差异。

2.4 治疗以及预后 动脉瘤破裂后均行夹闭手术，静脉窦血栓形成5例患者行动脉溶栓，其余均皮下注射低分子肝素钠；对于危及生命或者严重意识障碍的6例脑梗死以及脑出血患者行去骨瓣减压，对于出血量小的脑出血或者梗死面积较小的患者选择保守治疗；1例脑动静脉畸形行伽马刀治疗，其余血管畸形行均行栓塞术。

孕产妇死亡3例，12例引产，2例不详，4例发病前自行药物或者人工流产，22例剖腹产，21例顺产，死亡或者引产最多的疾病为血管畸形和动脉瘤。

表1 64例妊娠相关卒中汇总表

3 讨 论

妊娠是一种生理状态，会引起心脏和所有血管重塑，在动物实验中，妊娠期间血管壁胶原蛋白、弹性蛋白以及血管扩张性均下降，内皮细胞功能障碍，凝血因子I、VII、VIII、IX、X、XII和XIII的水平在妊娠期间增加，一些凝血抑制剂，如抗凝血酶III或蛋白S在妊娠期间，特别是在妊娠晚期降低，这些生物力学的改变以及血液动力学的变化，导致血液高凝状态。研究显示卒中出现多在产前的3 m以及产后6 w，特别是产后10 d内。

关于妊娠相关卒中类型报道各不相同。Vladutiu等[3]调查447例妊娠合并卒中患者，大多数卒中为缺血性(85%)，其次为出血性(7.6%)，7.4%不能分类。Yoshida等[4]研究认为绝大多数为出血性卒中，约为73.5%，缺血性卒中约为24.5%，其余2%同时出现；也有认为最常卒中类型是CVST(43%)，其次是出血性卒中(10.7%)和缺血性卒中(8.1%)。本组64病例均不合并心脏病和糖尿病，高血压病史3例。本研究表明卒中最常见的类型为CVST 34例(53.12%)，其次为出血性卒中22例(34.37%)，缺血性8例(12.5%)。以产后以及产前3 m最常见，约为73.43%。

3.1 缺血性卒中 缺血性卒中危险因素[5]可分为：(1)与怀孕相关的因素：如剖腹产、妊娠期高血压病、先兆子痫/子痫，产后脑血管病、妊娠滋养细胞疾病、脱水、感染、围产期心肌病等；(2)非怀孕相关的因素：如高血压病、瓣膜疾病、吸烟、血脂异常、易栓症、脓毒血症、偏头痛、反常栓塞、镰状细胞性贫血、卵圆孔未闭等。

传统上由于胎盘以及孕产妇出血风险，溶栓是绝对禁忌证。在动物实验中，阿替普酶无致畸性，由于药物分子量太大而无法穿过胎盘，所以胎儿出血风险较低。阿替普酶的有效性与非孕妇相当，颅内出血未见明显增加趋势[6]。美国FDA建议在妊娠期，评估收益大于潜在的出血风险时，可在发病3 h内使用阿替普酶治疗中至重度卒中[7]，溶栓时间窗甚至可延长至4.5 h[8]。Dapprich和Boessenecker[9]报告了怀孕12 w患者静脉给予阿替普酶，尽管有轻微的出血性梗死，但胎儿和母亲预后良好。使用阿替普酶通过导管接触溶栓可以减少胎盘出血的风险，总体风险没有增加；对于围产期，可以考虑机械取栓[10]。虽然静脉溶栓并非绝对禁忌证，但必须仔细权衡母亲和胎儿的风险和益处。

作为急性卒中治疗的一部分，低剂量的阿司匹林(65～150 mg/d)更安全[11]；然而少数报道在妊娠早期应用阿司匹林可能增加胎儿胃痉挛和胎儿畸形发生率[12]，甚至导致出血。怀孕期间通常不需要他汀类药物治疗。华法林有潜在的致畸性，应避免使用。当考虑抗凝时，低分子肝素(LMWH)是首选。在某些罕见的情况下，华法林有非常强的适应证(例如有心脏机械瓣膜)，低剂量华法林(5 mg/d)可能是预防血栓栓塞的首选[13]。怀孕期间直接口服抗凝剂(阿哌沙班，达比加群酯，依度沙班，利伐沙班)的安全性数据不足。一旦发现怀孕或计划怀孕，抗凝治疗鼓励应用LMWH。本组病例中有8例缺血性脑梗死，其中2例妊高症，1例病前有感染史。2例为早孕流产后，2例发生在生产时，3例发生在剖腹产后，1例为顺产后。因患者来我院已经超过溶栓时间窗，均给予对症支持治疗。2例有不同程度后遗症，但是生活均能自理，其余患者均预后良好。

3.2 出血性卒中 出血性卒中在妊娠以及产褥期是罕见的，其发病率约为0～6/10万，死亡率在40%～83%之间[14]。独立危险因素包括高龄产妇、非洲裔美国人种族、既往高血压病或妊娠高血压、凝血障碍和吸烟，其余包括子痫、动静脉畸形、动脉瘤和海绵状血管瘤等。

妊娠期蛛网膜下腔出血最常见原因为脑动静脉畸形和颅内动脉瘤，其次是海绵状血管瘤。妊娠期动脉瘤破裂随着胎龄增加而增加，高峰为30～34 w。Dias和Sekhar[15]报道90%患者动脉瘤破裂在怀孕期间，特别是怀孕晚期，8%在产褥期，2%在分娩期间，治疗组和未治疗组孕妇的死亡率分别为11%和63%，胎儿死亡率分别为5%和27%。一项Meta分析显示线圈栓塞由于手术时间短，较手术夹闭风险小，但是仍有致畸风险，应注意辐射部位、剂量以及妊娠阶段[16]。怀孕34 w后，剖腹产术之后行动脉瘤术可能是首选。

脑动静脉畸形出血的危险因素为既往曾破裂、深部位置、深静脉引流及合并动脉瘤，平均孕龄为30 w。出血是其最常见的临床表现，其次是癫痫发作或局灶性神经功能缺损。怀孕期间如果有明确的占位效应或者脑积水时可手术治疗，对于手术风险高或无法手术的患者，应在妊娠期间进行保守治疗。孕期海绵状血管瘤以及烟雾病出血风险与非孕妇相当。烟雾病在孕期最常见为脑出血，特别是孕期大于24 w，产后最常见为脑梗死[17]。怀孕期间治疗具有挑战性，需要多学科协作，考虑出血和再出血率，以及神经外科复杂性和风险评估[18]。本组研究中发现中枢神经系统动静脉畸形、动脉瘤破裂、烟雾病均发生在孕中期到孕晚期，以出血性卒中为表现，胎儿流产和死亡率约为75%，致残率以及致死率较其余卒中类型更高。不明原因的少量脑出血或者单纯蛛网膜下腔出血预后相对较好，动脉瘤预后极差，1例患者引产，1例患者以及胎儿均死亡。治疗上应根据患者病情给予外科手术或者保守治疗。

3.3 静脉窦血栓形成 孕期静脉窦血栓形成(CVST)死亡率为10%～50%，死亡原因为颅内出血或脑疝形成[19]。据报道，CVST患者64%与高凝状态有关，而产后占73%，多发生在分娩后的1～4 w。一项系统性研究纳入66例患者，起病至诊断的平均时间为5.9 d。67%的患者上矢状窦血栓形成，64%的横窦/乙状窦和15%为深静脉系统[20]。高血压、感染以及剖宫产、频繁呕吐、年龄、高胱氨酸血症是高危因素，另有研究表明剖宫产更易导致CVST[21]。临床表现取决于所涉及的部位，最常见为头痛或者蛛网膜下腔出血，局灶性神经系统体征、意识障碍或癫痫发作。治疗为肝素抗凝及降低颅内压等治疗。特发性静脉血栓形成的患者通常需要口服抗凝剂6 m，慢性或家族性患者长期进行口服抗凝。对于极端情况下的患者，除溶栓治疗外，血管内再通治疗有益。仅出现头痛的患者预后良好。本组研究中CVST患者有28例发生在产后，占82.35%，顺产和剖宫产无明显差异，妊高症1例，平均年龄为27.23岁。以横窦以及矢状窦受累最常见，5例动脉接触溶栓效果好，无出血，1例行去骨瓣减压，28例患者均给予抗凝治疗。7例遗留有一定后遗症，引产2例，其余均预后良好。

综上所述，妊娠相关卒中患者原因众多，发病较急且预后各不相同，以脑出血以及血管畸形的预后差。临床上需高度警惕，及早明确病因，积极预防，多学科诊治以期改善其预后，尽最大程度确保母婴生命安全。