误诊为病毒性脑炎、癫痫症、脑梗死的MELAS型线粒体脑肌病1例报告

张康庆，陈斓斓，韩晓鸥，刘亢丁， 包立阳，张海宁

线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy，ME)是一组因线粒体基因(mt DNA)或核基因(n DNA)突变引起线粒体结构或功能损害、细胞能量合成不足而导致多系统受累的疾病[1]。线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)是ME的最常见类型，现报道1例曾误诊为病毒性脑炎、癫痫症、脑梗死的MELAS，并进行相关文献复习。

1 临床资料

患者，女，42岁。因“发热后胡言乱语、答非所问3 d”于2017年12月27日入院。患者入院前3 d发热，随后出现胡言乱语，答非所问，门诊以“脑炎”收入院。既往：2010年3月初出现言语减少、时有不识家人，随后频发强直阵挛样抽搐就诊于当地医院，行头部MRI检查示右侧颞叶斑片状异常信号，脑脊液压力145 mmH2O，蛋白0.50 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)，免疫球蛋白IgG 44.7 mg/L(正常值0～34.0 mg/L)，细胞学未见异常，诊断“病毒性脑炎”，给予抗病毒、抗癫痫治疗2 w，症状完全消失后出院。2010年7月无诱因出现持续性右颞部头痛、发作性左侧嘴角抽动，伴言语增多、欣快、恶心呕吐，再次就诊当地医院，头部MRI见右侧颞叶楔形长T1、长T2病灶，DWI高信号、相应部位ADC低信号，脑脊液常规及压力未见异常，诊断 “脑梗死、癫痫症”，给予改善循环、营养神经治疗8 d后病情好转出院，1 m后基本康复。糖尿病史5 y；生育史：孕3产1，前2次妊娠均在24 w左右无诱因流产，第3次妊娠于28 w分娩一男婴；母亲生前体型偏瘦、患有糖尿病。一般查体：身高165 cm，体重51 kg；神经查体：答非所问，躁动不安，面部表情呆滞，肌力、肌张力正常，病理征(-)，余神经系统查体不合作。入院后辅助检查：静息状态、运动后静脉血乳酸分别为6.20 mmol/L、8.96 mmol/L(正常值0.5～2.22 mmol/L)；空腹血糖10.29 mmol/L、尿糖、糖化血红蛋白7.7%(正常值4.27%～6.07%)；腰穿脑脊液化验未见异常。心电图：左前分支不完全传导阻滞；头部CT见双侧颞叶片状低密度影伴右侧侧脑室后角扩张，双侧基底节区高密度、考虑钙化(见图1A)。头部MRI：双侧颞叶见大片状长T1长T2信号影、FLAIR呈高信号，DWI左侧颞叶见片状高信号、相应ADC呈低信号，脑室系统扩张、以右侧侧脑室后角为著，双侧脑裂及脑沟增宽、加深(见图1B～F)。多体素MRS：右侧顶叶FLAIR高信号区：1.33 ppm位置未见Lac峰(见图1G)；左侧颞叶DWI受限区：Cho、NAA峰明显下降，于1.33 ppm位置出现Lac峰(见图1H)。右侧肱二头肌肌肉活检：GT染色可见大量RRF(ragged-red fibers)(见图1I)。外周血基因检测示：线粒体mtDNA A3243G突变(见图2)，确诊为MELAS。给予补充能量并辅以营养神经、改善精神障碍等支持治疗2 w后，患者症状好转，简单问答可，躁动不安等精神症状基本消失。

2 讨 论

MELAS由Pavlakis于1984年首次报道，母系遗传多见，也可散发，任何年龄均可发病，儿童期起病更多见，并且一般儿童型MELAS患者较成人型的mtDNA突变比例较高，疾病往往进展更快、死亡率更高[2]。MELAS是一种全身系统代谢性疾病，以中枢神经系统、骨骼肌受累为主。本病例中患者首次以“言语减少、不识家人”起病，随后出现癫痫、头痛、恶心呕吐等症状。此次起病主要表现为精神症状和认知功能下降，有报道称之为“线粒体精神行为障碍”、“线粒体痴呆”[3，4]，与广泛颞叶受累有关。随着病情进展逐渐出现糖尿病、心脏传导阻滞等内分泌、心脏传导系统受累表现，Al-Gadi等[5]的研究结果表明，MELAS患者最常出现糖尿病，且常于成年后发病。患者2次晚期流产、1次早产，可能为随着胎儿的生长发育、母体不能满足其增高的能量需求所致。头部CT见双侧基底节区钙化，为MELAS的病理特点之一[6]；头部MRI示新旧病灶并存、不按脑血管供血区分布，双侧颞叶皮质及皮质下白质均受累，导致脑萎缩、脑池脑裂增宽及脑室向后扩张。多体素MRS在左侧新发病灶区的谱线于1.33 ppm位置出现乳酸(Lac)峰，而右侧陈旧性病灶则未检出，提示Lac峰在急性期更易检出，随着病灶进入慢性期可消失。亦有研究表明常规MRI未见异常信号区亦可检测到Lac峰，更具有诊断意义[7]。肌肉活检GT染色见大量RRF，为大量变性线粒体聚集的表现，但多发性肌炎、进行性肌营养不良等肌肉病也可见RRF，并且部分MELAS疾病初期单纯累及中枢神经系统，肌肉活检可为阴性，故缺乏特异性[8]。患者外周血基因检测到mtDNA A3243G突变，同时其儿子外周血中亦检测到该突变，结合家族史可确定该患者为母系遗传。由于细胞在分裂过程中逐渐排斥产能低的突变型[9]，外周血细胞分裂比肌细胞旺盛，故一般肌肉组织的突变率要大于外周血，更适合作为基因检测的标本。

图1 A：头部CT见双侧颞叶片状低密度影伴右侧侧脑室后角扩张，双侧基底节区点状高密度；B～F：头部MRI可见双侧颞叶大片状长T1长T2信号影、FLAIR呈高信号，DWI左侧颞叶见片状高信号、相应ADC呈低信号，脑室系统扩张、以右侧侧脑室后角为著，双侧脑裂及脑沟增宽、加深；G、H：分别为新旧病灶的MRS改变：右侧顶叶FLAIR高信号区：1.33 ppm位置未见Lac峰(见图G)；左侧颞叶DWI高信号区：Cho、NAA峰明显下降，于1.33 ppm位置出现Lac峰(见图H)。I：为右侧肱二头肌肌肉活检镜下表现：肌细胞膜下大量紫红色物质聚集，边缘不整、呈破碎状(HE染色400×)，黄色箭头所示即RRF

图2 患者及其子外周血基因检测，均发现线粒体mtDNA上 A3243G突变

MELAS临床表现复杂多样，较易误诊为脑梗死、病毒性脑炎。MELAS与脑梗死的鉴别要点为：(1)发病年龄较脑梗死低；(2)病灶多位于大脑颞顶枕区、不按脑血管供血区分布；(3)头部MRA一般无脑血管狭窄或闭塞等征象，有报道急性期病灶对应的脑内大血管反而会可逆性扩张、从而局部脑血流量(CBF)增加[10]；(4)头痛、癫痫常为MELAS急性发作时的首发表现，而皮质分水岭梗死灶继发的头痛、癫痫发作多发生在局灶性神经功能缺损症状之后；(5)血糖代谢异常为MELAS内分泌系统受累的表现，同时也极易看做脑血管病的高危因素，脑血管成像有无异常可帮助鉴别。病毒性脑炎大多有感冒、头痛、发热等前驱表现，MELAS急性起病前也可有发热，可能与体温升高后机体能量需求增加、无氧代谢加强导致乳酸堆积有关，并且两者的发病年龄相似、临床表现无特异性，所以鉴别十分困难。与MELAS不同的是，病毒性脑炎一般无反复发作、无运动不耐受及相关家族史，可有脑膜刺激征(+)，主要累及单侧或双侧颞叶、边缘系统、额叶眶部，腰穿脑脊液蛋白含量、白细胞数增多，根据这些特点有助于鉴别。

目前本病尚无特异性治疗，以改善症状为主。L-精氨酸、瓜氨酸可促进血乳酸的代谢。辅酶Q10参与线粒体呼吸链复合物的构成并可作为抗氧化剂保护细胞免受氧化损伤，Vit C、Vit E等多种维生素可提供氧化呼吸链的辅酶。生酮饮食可提高NAD+/NADH比例，改善脑细胞代谢。也有病例报道糖皮质激素对MELAS治疗有效，可能与激素的抗炎、稳定溶酶体膜的作用有关[11]。此外对于MELAS所致的癫痫发作，丙戊酸钠因具有线粒体损害的副作用，可使癫痫症状加重[12]，故不推荐使用。度洛西汀可改善此类患者的精神症状[13]，但仅有相关个案报道，有效性尚需进一步观察。基因治疗尚在研究之中，如近期提出的靶向消除突变的mt DNA[14]，为线粒体病的治疗提供了新的方向。期待随着基因工程技术的发展，基因治疗能从根本上改善线粒体呼吸链的功能，改善细胞能量不足所引发的一系列临床症状。该病预后往往与卒中样发作的起病年龄有关，卒中样发作症状出现越早、预后就越差[15]。通过本例MELAS的诊治经过及文献复习希望能加深临床医师对MELAS的认识，从而对其早诊断、早干预。