CRP、RF及ASO检测在类风湿关节炎合并肺间质纤维化诊断中的价值

卢北玲，史剑飞，彭 晶，张西安△,尹 月，李 丹，李 萍

1.西安市中医医院检验科(西安 710021);2.西安市儿童医院检验科(西安 710003)

RA(Rheumatoid arthritis，RA)是一种系统性及炎症性自身免疫性疾病，与间质性肺疾病(Interstitial lung disease，ILD)有一定的关联性，且肺部疾病与RA的预后明显相关，研究指出10%～20% 的RA患者的死亡率与肺部疾病相关[1]。ILD最常见的病变是特发性肺间质纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，主要是肺组织细胞反复增生，导致患者肺部呼吸功能明显受到限制，肺的顺应性明显下降，患者的主要临床症状表现为呼吸急促、气短，最终导致呼吸衰竭，且在肺移植患者中，RA-ILD与IPF患者有相同的生存率，且RA-ILD患者中，肺移植后的生存质量提高最明显，所以在RA-ILD的终末期阶段应该考虑进行肺移植[2]。虽然有大量的临床试验对其进行研究，但是IPF的主要病因还是不明确的，IPF的影像学和组织病理学特点是普通型间质性肺炎(Usual interstitial pneumonia，UIP)，而UIP与RA也具有相关性[3]。RA患者因为免疫调节与免疫抑制的治疗，与正常人群相比，机会性感染的危险明显增加[4]。RA还是一种自身免疫疾病，且能导致RA-ILD的发生，通过高分辨率CT(High resolution computed tomography，HRCT)等影像检查发现，肺部炎症程度与RF的活动度具有正相关性[5]。近些年来，RA-ILD疾病的病因和研究机制较多，本所根据排除和纳入标准，对RA、IPF和RA-IPF患者血清风湿三项指标进行检测后再作比较，以及对RF、CRP及ASO在这三种疾病中的相关性进行了分析，为临床医生辅助诊断肺部疾病提供了实验数据。

对象与方法

1 研究对象 收集我院2016年1月至2017年12月分别诊断为RA、IPF及RA-IPF患者的临床资料，RA病例纳入和排除标准：临床诊断为RA但是不合并其他风湿性疾病；IPF纳入和排除标准：诊断为IPF且不合并有其他严重原发性疾病及心、脑、肝、肾等重要脏器病变或有严重精神疾病者等； RA-IPF病例纳入和排除标准：必须同时符合RA和IPF的纳入标准和排除标准，并同时收集病人的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、CRP、RF、ASO的血清学浓度。并以同期医院体检的健康成人作为对照组。

2 标本测定 2016年1月至2017年12月就诊于我院诊断为RA及IPF患者的血清标本，并上机检测患者血清中CRP、RF、ASO等三个指标的浓度。患者至少空腹8h后用无抗凝剂负压管采集新鲜静脉血液样本3～5 ml，待血液充分凝固后，离心机离心(转速为4000 r/min)4 min后，取上层血清进行上机检测(确保标本无溶血、黄疸和脂血等发生)。采用贝克曼IMAGE 800特种蛋白分析仪来检测血清中CRP、RF及ASO等三个指标。

3 速率散射比浊法 根据贝克曼仪器标准操作规程(Standard operating procedure，SOP)以及试剂说明书要求进行患者标本的检测，每年定期参加卫生部和陕西省室间质评检测，结果均通过，每天上机检测样本前确保仪器的室内质控结果在控，并以仪器测得的浓度值作为最终结果。

4 主要试剂与仪器 贝克曼IMAGE 800特种蛋白分析仪；贝克曼原装试剂ASO(M701161)；RF(M705107)和CRP (M703099)，该仪器具有良好的精密度、正确度及携带污染率小等优点。

结 果

1 研究对象的一般特征 本研究共纳入对照组16例，单纯RA组24例， 单纯IPF组43例，RA-IPF组26例，通过对四组的一般临床资料进行统计学分析，未见统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 四组的一般临床资料

2 RA、IPF和RA-IPF患者血清学指标的相关性分析

2.1 RA患者组的血清学指标ASO、RF及CRP的相关性分析：由图1可知，RA组患者中ASO与RF具有正相关性，差异有统计学意义(P<0.05)，ASO与CRP及RF与CRP之间相关性较差，差异无统计学意义(P>0.05)。

图1 RA组患者血清学指标ASO、RF及CRP相关性分析

2.2 IPF患者组的血清学指标ASO、RF及CRP的相关性分析：由图2可知，IPF组患者中，ASO与CRP、 RF之间相关性较差，且差异均无统计学意义(P>0.05)，RF与CRP有相关性，差异有统计学意义(P<0.05)。

图2 IPF组患者血清学指标ASO、RF及CRP相关性分析

2.3 RA-IPF患者组的血清学指标ASO、RF及CRP的相关性分析：图3中可知在RA-IPF患者组中，ASO、RF及CRP两两组间均有正相关性，且差异均有统计学意义(P<0.05)。

3 四组ASO、RF及CRP的血清浓度值比较 如表2所示，与对照组相比，除ASO外，其余三组浓度值均较对照组升高，差异有统计学意义(P<0.05)，经两两组间比较发现，RA组与IPF组中的RF浓度存在明显差异(P<0.05)，各组之间的其余指标均无统计学意义(P>0.05)。各组之间的ASO差异有统计学意义(P<0.05)，两两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；RA组及RA-IPF组的CRP与对照组相比，RA与RA-IPF组之间差异有统计学意义(P<0.05)；其余各组之间差异无统计学意义(P>0.05)。

图3 RA-IPF组患者血清学指标ASO、RF及CRP相关性分析

组 别nRF(U)ASO(U)CRP(mg/L)对照组16 039.638?21.2890.222?0.122RA组 24314.481?106.53249.942?37.5355.552?5.523IPF组4321.571?4.79148.138?38.213 3.767?3.267RA-IPF组 26 247.069?143.89232.127?22.871 8.937?3.951

讨 论

RA是一种全身性炎症相关疾病，以对称性关节炎和滑膜炎症为特征，最终导致关节损坏和畸形，发病率大约为0.32%～0.36%，且具有遗传倾向，年龄多发生于中老年患者，RA中的肺部受累可表现为多种疾病，最常见的是ILD，是RA患者发生死亡较高的原因所在[6-7]。肺间质是常见的自身免疫系统攻击的部位，诊断为ILD的患者中大约有30%存在潜在的自身免疫性疾病，包括RA、干燥综合征(Sjogren's syndrome，SS)以及混合型结缔组织疾病(Mixed connective tissue disease，MCTD)等[8]。ILD中最常见的类型为IPF，它是一种慢性进行性疾病，主要特征为成纤维细胞大量增生以及细胞外基质在肺内重塑，破坏正常的肺泡结构，肺功能发生进行性不可逆性损伤，最终导致患者呼吸衰竭，因IPF患者不能耐受肺组织活检以及因IPF急剧恶化等导致的各类临床并发症，现阶段HRCT的技术手段还不能完全满足患者的临床要求，因此检测有关IPF的生物标记物对于诊断IPF是必不可少的[9]。近年来IPF的致病原因一直被研究，但是仍然不清楚，组织瓜氨酸化假说和吸烟假说可能是IPF最常见的诱因，且证实RA-ILD与IPF的瓜氨酸化通路上调相关，但是对RA-IPF的相关研究几乎未见报道过[10]。本文通过临床研究发现RA的血清学指标可以用来预测RA-IPF的病情和监测其治疗效果，且RA-IPF患者组的三个指标RF、ASO以及CRP之间均有正相关性，差异有统计学意义(P<0.05)，所以多个指标的联合检测为RA-IPF的诊断提供了临床数据。IPF主要表现为肺功能逐渐丧失且预后较差，在美国1%患者的死亡是因为IPF，预计IPF的发生率将会逐渐上升，因此随着抗纤维化的治疗和大量持续的临床对照试验研究，IPF的精准治疗将会显得尤为重要[11]。UIP和IPF有相同的临床体征和预后，且GAP( Gender，Age，Physiology，GAP)模型可用于RA-IPF患者的死亡评估与预测[12]。新的研究指出RA是一种系统性自身免疫性疾病，以关节炎表现为主，肺部受损导致了RA的发病率和病死率进行性上升，肿瘤标志物CEA、CA199在RA中也出现升高，进一步推测这些肿瘤标志物可作为IPF的辅助诊断[13]。本文收集RF-IPF与单纯RF以及单纯IPF患者的血清，并检测血清RF、ASO以及CRP的浓度，进一步阐释RA与IPF之间疾病发展的机制，将会进一步提示在临床对RA患者的治疗中，对出现呼吸系统症状的患者应加以重视，而且RF、ASO以及CRP的血清浓度值可用来检测肺部疾病的发生发展。

Hwang等[14]研究发现血清中含有的RA影响了健康受试者的肺部功能，所以检测血清或者血浆RF的效价可用来连续监测患者肺部功能的变化。丁薇等[15]研究指出RA与合并有支气管扩张症的患者相比，合并RA的支气管扩张症的患者病情更为严重，而且患者血液抗环状瓜氨酸(Anti-cyclic citrulline，CCP)抗体浓度明显升高，对RA和RA合并支气管扩张症患者的监测和预后有一定的预测价值。目前治疗RA患者的方法主要以减轻其症状为基础，控制病情发展。李铭等[16]研究发现通过鹿瓜多肽联合抗风湿类药物在改善RA患者病情上起到了良好效果，可能的调节机制是通过抑制炎症相关因子的释放，减少了对关节组织的损伤继而起到了保护作用，但是目前并没有很好的处理方法，所以探索RA及RA-IPF的发病机制尤为重要。在肺间质纤维化的患者中，男性患者较女性患者多，推测吸烟可能是诱发肺泡细胞发生病变的诱因，但女性发生RA疾病较多，研究指出IPF的发生常常伴随自身免疫性抗体的产生，包括抗CCP抗体、IgG、IgA、IgM、RA相关的抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)以及RF在内的一系列抗体的表达水平升高，本研究中RA-IPF两种疾病同时存在的患者，其血清中RF、ASO及CRP的表达均要高于对照组、RA组及IPF组，但其年龄并无明显差异，其具体发病机制仍需进一步探索和阐明[17]。

本文在数据处理中发现RA-IPF患者组的RF、ASO以及CRP均高于RA患者组，均有统计学意义，这就说明在两种疾病同时存在时，这些指标的浓度更高，所以无论对于RA或IPF患者来说，通过对血清中RF、ASO及CRP等三个指标的联合检测可用于RA或IPF患者疾病的复发和病情的监测。RA-IPF是一种多种发病机制联合作用的复杂疾病，本文在病例数上较少，因为根据纳入和排除标准，临床患者很难收集到只有一种疾病，但是也在一定程度上说明了通过检测RA患者血清中的RF、ASO及CRP等三个指标可用于RA-IPF病情的检测和疗效观察，且三个指标在RA-IPF中两两组间之间均存在一定的相关性，这就提示临床医生，通过联合检测RF、ASO及CRP等相关指标对RA-IPF患者的治疗具有关键的意义。