侵袭性气管支气管曲霉病8例临床分析

吴常明， 钱树苑， 黄 舒， 肖 雄， 方志明， 黄小冰， 黄申晖， 刘建南

气管支气管曲霉病是侵袭性肺曲霉病的一种亚型。目前关于非经典免疫功能缺陷者气管支气管曲霉病的报道有限。但近年来随着接受支气管镜检查人群的增加，本病逐渐被认识，引起临床重视。现报道8例病理确诊的非经典免疫功能缺陷者气管支气管曲霉病临床资料，分析如 下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析福建漳州正兴医院、厦门大学附属东南医院2016年1月- 2018年5月资料完整并明确诊断的8例侵袭性气管支气管曲霉病患者的临床资料。纳入患者诊断标准[1]：①经支气管镜气管黏膜组织活检标本病理学检查见曲霉菌丝；②胸部CT影像仅仅表现为气管支气管僵硬或管壁增厚，沿支气管分布结节影、片状影及树芽征。排除标准：①持续存在基础疾病，如中性粒细胞缺乏（肿瘤放化疗），造血干细胞和实体器官移植，免疫缺陷病（遗传或继发性），糖皮质激素使用的患者；②年龄小于14岁。

1.2 方法

查询医院电子病历系统对纳入研究对象整理其详尽住院病历。依据住院资料收集基础疾病情况、临床症状及主要体征、实验室检查、支气管镜表现及影像学检查、微生物培养结果、病理检查、治疗方案及结果，并予出院后门诊随访。对纳入病例进行编号（1～8号）。半乳甘露聚糖（GM）测定仪器为Bio-rad，检测方法为酶联免疫吸附试验（ELISA），试剂为PLATELIATM曲霉抗原检测试剂盒；血清GM阳性临界值为0.5 μg/ L，肺泡灌洗液GM阳性临界值为1.0 μg/ L。影像结果及病理检查均由两位经验丰富的影像诊断医师及病理医师进行重新判读并获取高清影像及病理图 片。

2 结果

2.1 一般临床资料

本组8例侵袭性气管支气管曲霉病，男7例，女1例；年龄为38～77岁，平均（59±13）岁；5例合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）（2例长期吸入激素），3例无基础病；发病时间4～10 d，平均（7.6±2.3）d；8例均发热，最高体温为37.8～40.0 ℃，平均（38.5±0.8）℃；8例患者均出现咳嗽、咯痰，且以黄脓痰为主；活动后明显气喘7例，其中合并COPD的5例患者以顽固性气喘（明显喘憋或窒息感）为特点；无咯血，无胸痛；声音嘶哑2例；查体胸部体征以两肺广泛呼气相哮鸣音为主，其中闻及明显哮鸣音6例。见表 1。

2.2 实验室检查

血常规：白细胞数升高7例，为（11.1～46.8 ）×109/L，平均（20.1±12.3）×109/L，正常1例；血红蛋白及血小板值均在正常范围。8例C反应蛋白均升高，为44.0～246.0 mg/L，平均（154.7±80.0）mg/ L；降钙素原为0.037～0.34 μg/L，平均（0.16±0.12 ）μg/ L。脑钠肽（BNP）值仅1例明显升高（3 059 ng/ L），余7例基本正常。白蛋白值32.3～44.8 g/L，平均（37.1±4.0）g/ L。天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和胆红素值均在正常范围。血清G试验测定4例升高，为123～326 ng/L，平均（227±83）ng/ L；血清GM测定5例升高，为1.02～3.76 μg/ L，平均（2.16±1.0）μg/ L；肺泡灌洗液GM测定均升高，为1.02～2.89 μg/ L，平均（1.98±0.61）μg/ L。见表 1。

2.3 胸部CT、支气管镜、微生物及病理检查

8例患者均行胸部CT检查，其中6例高分辨CT薄层扫描。胸部CT影像中气管支气管管壁增厚6例，树芽征6例，分布不规则结节影4例，沿支气管分布片状影或结节影4例，气管支气管僵硬3例，近端支气管扩张3例，空洞影1例，未见晕征、反晕征、空气新月征。支气管镜检查见管腔狭窄1例，气管支气管管壁白色伪膜5例，气管支气管黏膜充血8例，管内见脓性分泌物7例，气管支气管黏膜白色结节状物4例。合格痰培养曲霉生长4例（每例患者均为2次阳性），支气管镜吸引痰培养曲霉生长7例，灌洗液培养曲霉生长仅1例，灌洗液找真菌菌丝阳性6例。培养结果以烟曲霉为主，8例患者支气管黏膜活检特殊染色曲霉菌丝及曲霉孢子阳性。见表1。

2.4 治疗及转归

8例患者初始应用广谱抗生素治疗，均治疗无效。明确诊断气道侵袭性曲霉病时间3～13 d，平均（5.5±3.2）d。抗曲霉治疗方案：伏立康唑注射液（首剂6 mg/kg，1次/12 h，维持剂量4 mg/ kg，1次/12 h）治疗4例；伏立康唑注射液（首剂6 mg/kg，1次/12 h，维持剂量 4 mg/ kg，1 次/12 h）联合两性霉素B（采用从小剂量维持25 mg/d）治疗2例；卡泊芬净（第1天单次70 mg负荷剂量，随后每天单次50 mg）治疗1例；两性霉素B（采用从小剂量维持25～30 mg/d）治疗1 例。8例患者静脉抗真菌疗程平均约21 d，后逐渐改为口服（伏立康唑片200 mg，1次/12 h）序贯3～6个月。辅助通气：无创呼吸机3例，有创呼吸机2例。住院时间15～28 d，平均（21.3±4.0）d。治疗结果：治愈7例，死亡1例（呼吸衰竭并感染性休克）。见表1。

表1 8例气管支气管曲霉病患者临床资料Table 1 Clinical data of eight patients with invasive tracheobronchial aspergillosis

3 讨论

侵袭性肺曲霉病可分为血管侵袭性曲霉病和气管支气管曲霉病。气管支气管曲霉病目前没有明确的定义，是侵袭性肺曲霉病的一种类型。免疫功能受损患者气管支气管曲霉病占侵袭性肺曲霉病的14%～34%[1-2]。本病无明显特异性表现，早期诊断较为困难，容易导致误诊及漏诊。本病进展较快，如不及时诊治，易致患者死亡。免疫功能正常者气管支气管曲霉病较少发生，仅有少量报道[3-4]。

气管支气管曲霉病的高危因素与侵袭性肺曲霉病相似，多见于经典免疫抑制宿主。据2016年美国感染病学会（IDSA）曲霉病诊治指南更新版指出，经典免疫抑制宿主包括：持续中性粒细胞缺乏，造血干细胞和实体器官移植，免疫缺陷病（遗传或继发性），糖皮质激素使用等[5]。因恶性肿瘤生存期延长，免疫抑制药物广泛使用，AIDS及肺移植患者逐渐增加，气管支气管曲霉病也伴随增加。分别见报道：2例气管支气管曲霉病中1 例为肺癌术后化疗患者[6]，4例中食管癌和肺癌各1例[7]，19例中有16例为恶性肿瘤[8]。Karnak等[9]总结121例本病中免疫功能缺陷90例。近年来因认识及诊断水平的提高，非经典免疫抑制宿主发生气管支气管曲霉病较以往增加，其高危因素主要包括COPD、糖尿病等。本组8例患者5例合并COPD；文献报道的10例中， 3例有糖尿病[10-14]。这类患者往往需临床更加重视。

气管支气管曲霉病的呼吸道症状及全身症状均无明显特异性，多呈急性表现。本组8例均呈急性发病，发病时间＜10 d。其中1例从发病到需应用有创呼吸机仅5 d，疾病进展非常迅速。最常见的症状为呼吸困难、咳嗽、咯黄脓痰及发热，尤其以进行性加重的呼吸困难（喘憋）较为突出。这与文献报道一致[11，13]。本组5例患者在入院后1 周内均予无创或有创呼吸机辅助通气，此前应用甲泼尼龙对症处理后缓解不明显。另外呼吸道症状咳嗽、咯痰较为明显，尤其是咯黄脓痰，部分患者常诉痰黏稠无法咯出。本病常出现发热，本组临床资料主要以中等度发热为主。咯血及胸痛少见。体征无特异性，最常见的是呼气相哮鸣 音。

实验室检查及胸部CT表现：白细胞及C反应蛋白，部分患者病初可完全正常，随疾病恶化后可在短时间内明显升高。本组患者4入院时白细胞数及C反应蛋白均正常，仅3 d后白细胞数及C反应蛋白突然明显升高（前1 d复查仍正常）。这可能是气管支气管曲霉病炎性指标变化的一个特点。8例患者肝肾功能检查基本正常。微生物培养以烟曲霉为主。2016年IDSA曲霉病诊治指南更新版[5]强烈推荐血清及肺泡灌洗液GM检测作为诊断侵袭性肺曲霉病的精确生物标志物。结合本组临床资料提示，肺泡灌洗液GM值较血清GM值阳性率更高。本病胸部CT常见表现为气管支气管壁增厚，气管走行僵硬，沿支气管分布的结节影或片状浸润影，近端支气管扩张，树芽征等。这与其他报道相似[15-17]。既往常常被认为血管侵袭性肺曲霉病特征性的胸部CT征像，如晕征、反晕征及新月征在气管支气管曲霉病中较少见。本病早期胸部CT检查可无任何异常，Wu等[8]报道的19例气管支气管曲霉病，11例胸部影像无明显异常。

支气管镜检查对本病的诊断非常重要，本组资料提示内镜下较为特征性表现为：支气管壁附着白色或灰白色伪膜及白色结节状物，支气管黏膜肿胀充血，单发或多发黏膜表面溃疡同时附着黄脓痰，受侵犯的气道黏膜外观不规则及管腔狭窄。这与陈林桂等[18]报道相一致。但仍需与支气管结核相鉴别。黏膜活检病理检查可见曲霉菌丝侵犯气道壁（黏膜层、黏膜下层或全层），同时见曲霉孢子。真菌特殊染色PAS、PAM均为阳性。曲霉形态病理检查镜下特点为菌丝有隔膜，分支呈锐角，菌丝两侧平行。

目前国内外指南中对气管支气管曲霉病并未给出具体诊断标准细则。与肺部真菌病诊断原则相同，诊断标准同样包括宿主因素、临床标准、微生物标准及组织病理学。诊断分为3个级别：确诊、临床诊断及拟诊。因气管支气管曲霉病患者肺内病灶难以经皮肺组织穿刺取到活检组织。故确诊依赖气管支气管黏膜活检，并且病理检查提示曲霉菌丝[19]。尤其对于胸部CT表现大致正常，仅仅表现为气道管壁增厚及僵硬。如本组资料患者4胸部CT两肺无明显浸润影，只能依靠支气管黏膜活检确诊。本组8例患者均行支气管镜气道黏膜活检病理证实曲霉感染。

治疗依据2016年IDSA曲霉病诊治指南更新版[5]，气管支气管曲霉病与侵袭性肺曲霉病治疗原则相同。优先选择三唑类药物，如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑及艾沙康唑。其中三唑类药物首选伏立康唑注射液（首剂6 mg/kg，1次/12 h，维持剂量 4 mg/kg，1次/12 h），口服剂量200 mg，1次/12 h。推荐三唑类用药患者进行治疗药物监测（TDM），了解药物血清谷浓度，以及可能的药物交叉反应，如与环孢素、他克莫司等药物的相互作用。两性霉素B及其脂质体是伏立康唑无法给药时侵袭性曲霉感染的初始治疗以及补救治疗。鉴于两性霉素B的肾毒性，故推荐两性霉素B脂质体治疗。同时可雾化吸入两性霉素B脂质体。指南指出棘白菌素是补救的有效药物，不建议常规单药治疗。危重患者如需联合治疗，可考虑伏立康唑和棘白菌素联合抗真菌。本组2例危重患者采用了联合抗真菌方案，伏立康唑联合小剂量两性霉素B脂质体，均取得良好预后。推荐疗程至少6～12周，具体情况仍需结合患者病情。本组伏立康唑静脉输注的时间为10～18 d，临床症状明显缓解后改口服序贯。对出现坏死物导致气道狭窄的患者可行支气管镜去除狭窄[2]。

无论是免疫抑制宿主或非免疫抑制宿主，气管支气管曲霉病预后均较差。本组8例气管支气管曲霉病，1例死亡，7例治愈。Karnak等[9]报道的临床病例总病死率高达48%。考虑临床表现无特异性，极易导致本病漏诊或延迟诊断。总体而言，支气管镜检查对气管支气管曲霉病早期诊断起到关键决定性作用。早期诊治对本病预后非常重要，危重患者必要时联合抗真菌治疗能提高患者的存活率。