DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的临床地位评价

肠促胰素药物评价专家组

自第一个二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制剂西格列汀2006年获得美国食品药品管理局和2010年获得中国国家食品药品监督管理总局批准，应用于2型糖尿病(type2 diabetes mellitus, T2DM)治疗以来，至今共有5种DPP-4抑制剂获批在中国应用于T2DM的临床治疗，分别是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。十余年来，DPP-4抑制剂在T2DM患者的降糖治疗中应用日趋广泛，为临床医生治疗T2DM提供了更多的选择。2013年国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)的老年T2DM管理全球指南[1]推荐DPP-4抑制剂可作为一线备选用药用于老年患者的血糖管理流程中。2016年美国糖尿病协会(American Diabetes Association, ADA)和美国临床内分泌医师协会(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)指南也将DPP-4抑制剂作列为T2DM全程血糖控制的备选药物[2,3]。

随着DPP-4抑制剂在我国T2DM人群中的广泛应用，特别是多个品种在部分省市进入医保目录之后，有关DPP-4抑制剂疗效和安全性的中国证据越来越丰富，包括DPP-4抑制剂单药治疗以及与其他降糖药的联合治疗。2013年中国老年糖尿病诊疗措施专家共识[4]开始推荐DPP-4抑制剂作为一线备选用药用于老年糖尿病患者。2016年中华医学会内分泌学分会和中国药学会医院药学专业委员会联合发布的《基于肠促胰素的药物治疗临床应用的快速建议指南》[5]提出，在二甲双胍不耐受或存在使用禁忌时，DPP-4抑制剂可作为一线替代治疗药物；当二甲双胍或其他降糖药单药治疗后糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)仍未达标，DPP-4抑制剂可作为二联治疗选择。本文将结合国内外最新证据，评估DPP-4抑制剂在T2DM治疗中的地位，以利于指导其在临床合理应用。

1 DPP-4抑制剂降糖疗效评价

1.1 DPP-4抑制剂单药治疗 DPP-4抑制剂单药治疗用于在生活方式干预后血糖仍控制不佳的T2DM患者，DPP-4抑制剂单药治疗平均使HbA1c降低0.5%～1.5%，胰岛分泌指数(Homeostasis model assessment-β,HOMA-β)显著改善。

1.1.1 D P P-4抑制剂 v s 安慰剂 DPP-4抑制剂与安慰剂相比疗效显著。一项530例(包括中国245例，印度190例和韩国95例)的多中心随机、对照、双盲研究[6]显示单纯饮食、运动控制不佳的T2DM患者(HbA1c7.5%～11.0%)，西格列汀(100mg qd)治疗24周HbA1c降低1.0%，HbA1c＜7.0%的达标率为20.6%，显著优于安慰剂组。一项国内的随机对照研究显示新发T2DM患者生活方式干预4周后给予利格列汀(5mg qd)治疗24周，与安慰剂相比，HbA1c平均降低1.2%，胰岛素原/胰岛素比和胰岛HOMA-β指数显著改善[7]。Cai X等[8]汇总了68个随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)的荟萃分析显示在亚洲人群中，DPP-4抑制剂与安慰剂相比平均降低HbA1c约0.81%，显著改善胰岛HOMA-β指数，此效应优于高加索人群。

1.1.2 D P P-4抑制剂 v s α-糖苷酶抑制剂 DPP-4抑制剂单药治疗与α-糖苷酶抑制剂相比疗效相当。中国一项多中心随机双盲对照研究显示661例初发T2DM患者(HbA1c＜8.7%)维格列汀(50mg bid)治疗24周，HbA1c平均降低1.4%，与阿卡波糖(100mg tid)相当(1.3%)，而胃肠道不良反应显著降低[9]。另两项国内的单中心小样本(分别为40例和60例)随机对照研究显示新诊断的T2DM患者西格列汀(100mg qd)与阿卡波糖(50mg tid)治疗12周相比降糖疗效相当，胃肠道不良反应无明显增加，而胰岛HOMA-β指数明显改善[10,11]。有关亚洲人群的两项荟萃分析显示DPP-4抑制剂与阿卡波糖相比使HbA1c进一步降低0.3%～0.4%，显著改善HOMA-β指数和血脂水平，药物不良反应发生率更低[8,12]。

1.2 DPP-4抑制剂联合治疗 由于国内外指南均建议二甲双胍作为T2DM联合用药的基础，有关DPP-4抑制剂联合治疗的证据大部分来自与二甲双胍的联合。

1.2.1 二甲双胍联合DP P-4抑制剂 首先，对于二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，联合DPP-4抑制剂进一步降低血糖，疗效优于二甲双胍单药加量。国内多项大规模随机对照研究显示，二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者联合DPP-4抑制剂治疗24周后，HbA1c可进一步降低0.7%～1.8%。这些DPP-4抑制剂有西格列汀100mg qd[13]、沙格列汀5mg qd[14-16](包括START和SUNSHINE研究)、维格列汀25mg bid或50mg bid[17,18](包括VISION研究)、利格列汀5mg qd[19]、阿格列汀25mg qd)[20]。STRATEGY研究[21]显示对于单用二甲双胍控制不佳的T2DM患者，联合西格列汀(100mg qd)治疗16周后 HbA1c进一步降低0.85%，而以此为基础的三联降糖可使总体达标率为62.3%，药物相关不良反应为4.1%，低血糖为1.2%。

其次，二甲双胍联合DPP-4抑制剂治疗与联合其他口服药相比更为安全。SMART研究[22]是一项488例的多中心随机对照研究，结果显示对于已接受二甲双胍(≥1500mg/d)治疗8周以上但HbA1c仍为7.5%～11.0%的患者，联合沙格列汀(5mg qd)治疗24周与联合阿卡波糖(100mg tid)相比，HbA1c降幅相当，但胃肠道不良反应明显减少。ENDURE研究[23]显示，二甲双胍联合阿格列汀(25mg qd)与联合格列吡嗪(平均5.2mg)相比降糖显著。陈光明等研究[24]显示，二甲双胍联合沙格列汀(5mg qd)与联合格列美脲(1～4mg qd)相比降糖相当，但低血糖发生少。

1.2.2 其他口服降糖药联合D P P-4抑制剂 DPP-4抑制剂联合二甲双胍以外的口服降糖药的证据来自一些小样本的随机对照研究。杨文英等的研究[25]显示，格列美脲单药治疗12周血糖仍控制不佳的T2DM患者联合维格列汀(50mg qd)治疗24周后，HbA1c进一步下降0.7%，且无低血糖事件发生；另一项随机对照研究[26]显示磺脲类联合西格列汀(100mg qd)治疗24周，可使HbA1c进一步下降0.85%，但低血糖发生率增加，以上结果显示磺脲类联合DPP-4抑制剂可使HbA1c进一步改善，但需注意低血糖风险的发生。而潘长玉等的多中心随机对照研究[20]的亚组数据显示，吡格列酮单药治疗不佳的T2DM患者联合阿格列汀(25mg qd)治疗16周后，HbA1c进一步下降0.76%，不良反应无增加。

1.2.3 胰岛素联合DP P-4抑制剂 部分DPP-4抑制剂在中国已获批了联合胰岛素治疗的适应证，有西格列汀、维格列汀和沙格列汀。对于胰岛素联合/不联合二甲双胍治疗后血糖仍控制不佳的T2DM患者，一项467例的随机对照研究显示加用西格列汀(100mg qd)治疗24周后，HbA1c进一步降低0.7%，低血糖无明显增加[27]；宁光等[28]研究显示加用维格列汀(50mg bid)24周后，HbA1c进一步降低0.58%，血糖达标率显著高于安慰剂组，低血糖发生减少；SUPER研究显示加用沙格列汀(5mg qd)24周后，HbA1c进一步降低0.64%，不增加低血糖风险[29]。这些研究均显示胰岛素联合/不联合二甲双胍治疗后血糖仍控制不佳的患者联合DPP-4抑制剂可以进一步降低血糖，同时不增加低血糖风险，甚至减少低血糖风险，但胰岛素用量、体重变化尚未发现明显变化。

2 DPP-4抑制剂心血管安全性评价

心血管安全性是T2DM治疗新药的关注热点。有关DPP-4抑制剂心血管安全性的临床证据相对较多。多项Meta分析[30-32]显示与安慰剂相比，或者与其他降糖治疗相比，DPP-4抑制剂不增加主要心血管事件发生风险，个别研究显示可降低主要不良心血管事件[30]。而多项前瞻性随机对照研究(表1)证实了DPP-4抑制剂良好的心血管安全性，沙格列汀[33,34]、阿格列汀[35,36]、西格列汀[37]和利格列汀[38,39]不增加主要心脑血管终点事件风险，均达到非劣效设计要求。SAVOR研究显示沙格列汀组患者心力衰竭住院率较安慰剂组略有升高，这一结果使DPP-4抑制剂对心力衰竭的影响受到争议。随后SAVOR-TIMI53[34]分析指出沙格列汀组心力衰竭住院率升高主要发生在用药前6个月，患者基线NT-proBNP水平均处于高水平，而且全因死亡率并未因心衰住院增加而升高。而后续的EXAMINE研究[36]、TECOS研究[37]和CARMELINA研究[39]亦未显示阿格列汀、西格列汀和利格列汀治疗组心衰住院率的增加。FDA专家委员会建议继续处方和使用该类药物，但应注意观察患者的心衰住院情况。

3 DPP-4抑制剂不良反应评价

3.1 低血糖 DPP-4抑制剂由于其呈葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌，单独使用时造成低血糖的风险低[41]，与安慰剂对比低血糖风险无显著增加[42,43]，与磺脲类药物相比低血糖发生明显减少[23,44]。联合二甲双胍/噻唑烷二酮类药物联合时不增加低血糖发生风险[45]；但与胰岛素或磺脲类药物联合时低血糖发生风险增加，需减少磺脲类或胰岛素的给药剂量[46,47]。

3.2 胃肠道反应 DPP-4抑制剂胃肠道反应主要表现为恶心、呕吐和腹泻等，发生率大约为3%左右[48]。但一般用药前期多见，绝大多数持续时间较短。与二甲双胍和阿卡波糖相比，DPP-4抑制剂胃肠道反应发生率无明显增加[9,49]，与二甲双胍联合时并不增加胃肠道不良反应[13-20]。

3.3 肾脏安全性 DPP-4抑制剂的肾脏安全性良好。西格列汀在中、重度肾功能不全患者以及透析治疗的终末期肾病患者中耐受性良好，安全性高[50]，TECOS亚组分析[51]未发现西格列汀对肾脏终点有任何临床显著性影响。沙格列汀的SAVOR-TIMI 53研究[52]显示长期应用能够改善白蛋白/肌酐比值，对其他肾脏结局有改善作用。维格列汀报道不影响年龄≥75岁合并中重度肾功能不全患者的肾功能[53]。利格列汀的CARMELINA研究[39]显示其在肾脏不良事件高风险或极高风险的T2DM患者中安全性良好。阿格列汀的EXAMINE研究[42]显示对eGFR不同基线水平患者的肾功能均无影响。

3.4 其他不良反应 DPP-4抑制剂的不良反应还包括上呼吸道感染、鼻咽炎、咳嗽、呼吸困难、头痛、转氨酶升高、过敏性反应、尿路感染以及胰腺炎等，这些不良反应中呼吸系统约8.0%，神经系统约12%，皮肤过敏约7%，泌尿系统约3%，转氨酶升高1.0%～1.5%，胰腺炎0.2%～0.4%[54]。Meta分析总体显示上述不良反应的发生率低，与对照组相比无明显升高[43,55]。

4 DPP-4抑制剂在特殊人群中的应用

4.1 老年人群中应用 在老年患者中，DPP-4抑制剂无论单用[56-58]还是与二甲双胍联合使用[59,60]低血糖风险低，对体重影响小，具有良好的有效性及安全性，一般情况无需调整剂量。国内的SUNSHINE亚组分析中老年患者(≥65岁)应用沙格列汀(5mg qd)联合二甲双胍治疗与二甲双胍单药相比，HbA1c可进一步降低1.54%，不良事件无明显增加，与总体人群相似[16]。另一项随机对照研究显示在年龄＞60岁的患者中，二甲双胍联合沙格列汀降糖疗效优于联合阿卡波糖[61]。李英等的研究显示在老年患者中，胰岛素联合沙格列汀治疗，餐后血糖、胰岛素用量、低血糖发生和BMI均明显下降[62]。西格列汀在老年患者中[63]同样具有良好的有效性和耐受性，还有证据进一步显示西格列汀在老年T2DM患者中未见心血管相关事件死亡风险的增加[64]，甚至可以改善老年患者的轻度认知障碍[65,66]。

表 1 DPP-4抑制剂心血管终点研究[33-40]

4.2 肝功能异常人群中的应用 肝功能受损的患者对DPP-4抑制剂具有良好的耐受性[67,68]。肝功能受损基本不会对DPP-4抑制剂产生有临床意义的药代动力学影响，在轻到中度肝功能受损的患者中大部分DPP-4抑制剂均无需调整剂量(表2)。西格列汀在重度肝功能受损患者中尚缺乏用药经验，暂不推荐使用。维格列汀的临床研究发现转氨酶暂时性升高，不建议应用于转移酶高于正常上限3倍的患者。沙格列汀和利格列汀在肝功能不全患者中无需调整剂量。阿格列汀在肝功能不全患者中需慎用。

4.3 肾功能异常人群中的应用 各类DPP-4抑制剂代谢和排泄途径差别大，因此在肾功能不全患者中的使用也有区别，具体见表2。西格列汀主要以原形经尿液排泄，随着肾功能减退，应适当减少用量[69]。维格列汀主要在肾脏代谢为无活性产物并经肾排泄，该过程不依赖CYP450酶系，不受这类酶的影响，但对于中、重度肾功能不全的患者需减少剂量[70]。沙格列汀主要在肝脏代谢，其活性代谢产物经尿排泄，对于中、重度肾功能不全的患者亦需减少剂量[71]。利格列汀几乎完全经胆汁排泄，对于中、重度肾功能不全的患者无需调整剂量[72]。阿格列汀主要以原形经尿液排泄，其既非p-糖蛋白底物，亦不依赖CYP450酶系，所以极少有药物相关作用，但随着肾功能减退，仍需适当减少用量[73]。

表 2 DPP-4抑制剂在肝肾功能异常患者中的应用*

DPP-4抑制剂问世以来，大量临床研究证实了良好的疗效和安全性，特别是多项大规模心血管安全性研究对其心血管安全性予以肯定。目前，国内外普通推荐在二甲双胍单药控制未能达标的2型糖尿病患者可联合使用DPP-4抑制剂；或者当二甲双胍不耐受或存在使用禁忌时可将其作为一线备选药物替代治疗。近年来，尽管DPP-4抑制剂在我国2型糖尿病人群中使用越来越广泛，但是诸如STRATEGY等大样本、高质量的研究证据尚不多见。未来需要更加明确此类药物在临床上的长期疗效和安全性，并且亟待开展相关的卫生经济学研究。

专家组成员(按姓氏拼音排序)

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