厄洛替尼对EGFR基因不同突变型NSCLC患者疗效及生存率的影响*

张庆丽，张 筠，伍爱荣，刘德勇

（1.湖南环境生物职业技术学院医学学院，湖南衡阳 421005；2.南华大学附属第二医院）

近年来，受人口老龄化及环境污染加剧等因素的影响，肺癌的发病率不断增加。肺癌中绝大多数是非小细胞肺癌(NSCLC)，早期无明显临床症状，不易被发现，25%～40%的患者确诊时已进入中晚期或发生远处转移失去最佳治疗时机，因此，化疗成为首选治疗方法[1]。由于NSCLC患者年龄普遍较高，且伴有不同程度的生理机能退化和免疫力降低等情况，加之化疗带来的各种不良反应易给患者造成严重影响，以致疗效常难以达到预期。随着表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的问世，不仅提高了NSCLC的治疗效果，还能避免化疗带来的一些毒副反应。厄洛替尼是临床常用的EGFR-TKI类药物，可直接作用于表皮生长因子受体（EGFR）的胞内区，通过抑制EGFR酪氨酸激酶的活性阻断信号通路传导，降低EGFR与三磷酸腺苷（ATP）的亲和力，从而抑制酪氨酸激酶磷酸化，实现抑制肿瘤细胞增殖、浸润和转移的目的[2]。本研究采用厄洛替尼治疗EGFR基因不同突变型NSCLC患者，探讨了厄洛替尼对患者疗效、生存期的影响，旨在为厄洛替尼的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年4月到2016年7月收治的EGFR突变阳性的NSCLC患者72例。纳入标准：①均符合WHO关于NSCLC的诊断标准[3]，且经病理学检查证实；②癌细胞出现远处转移；③临床分期为Ⅲb～Ⅳ期；④患者及家属均了解此次研究并同意配合。排除标准：①预期生存时间＜6个月；②处于妊娠期或哺乳期妇女；③入组前6个月内曾接受放疗、化疗及免疫抑制剂治疗者；④合并严重免疫系统、精神系统及血液系统疾病者。

按照EGFR基因突变情况将患者分组，第19号外显子突变的33例患者作为研究组，第21号外显子突变的39例患者作为对照组。研究组中男18例，女15例；年龄35～79岁，平均年龄(60.49±8.54)岁；TNM分期：Ⅲb期19例，Ⅳ期14例；病理类型：腺癌12例，鳞癌7例，大细胞癌10例，粘液表皮样癌4例。对照组中男24例，女15例；年龄34～78岁，平均年龄(59.83±8.49)岁；TNM分期：Ⅲb期23例，Ⅳ期16例；病理类型：腺癌16例，鳞癌8例，大细胞癌11例，粘液表皮样癌4例。经检验，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法 两组患者均口服盐酸厄洛替尼片(上海罗氏制药有限公司，国药准字J20120030，规格：150mg/片)为一线的治疗，剂量为每次每天150mg。两组均以21d为一个疗程，治疗至患者病情进展或出现不能耐受的毒副反应或患者因肺癌死亡。

1.3 疗效标准及观察指标 ⑴于治疗3个疗程后，以WHO制定的实体瘤疗效评价新标准(RECIST)评估疗效[4]：①完全缓解(CR)：经治疗后所有靶病灶完全消失，且维持1个月以上；②部分缓解(PR)：治疗后靶病灶明显改善，且其最大径之和减少≥30%，同时至少维持1个月；③稳定(SD)：靶病灶既未消失亦未进展，即其最大径之和减小或增大未在PR与PD范围内；④进展(PD)：治疗3个疗程后，靶病灶最大径之和较治疗前相比增加≥20%，或出现新病灶。以CR的例数+PR的例数计算近期临床有效率。⑵采用电话方式随访，两组NSCLC患者均详细记录随访资料，末次随访时间为2018年5月，计算并比较两组患者1年生存率及疾病进展时间(TTP)，TTP为自患者首次维持治疗之日开始至出现病情客观进展的时间。

1.4 统计分析 采用SPSS 22.0软件包进行t和卡方检验，以P＜0.05提示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期临床有效率比较 研究组近期临床有效率为57.58%，明显高于对照组的30.77%，组间比较差异显著(P＜0.05)。见表1：

表1 两组患者近期临床有效率比较

2.2 两组患者TTP比较 研究组患者平均TTP为44～233（81.00±8.19）d，对照组平均TTP为27～184（61.00±7.05）d；研究组平均TTP明显长于对照组，组间比较差异具有统计学意义（t=10.00，P=0.000）。

2.3 两组患者1年存活率比较 研究组1年存活率为75.76%，明显高于对照组的48.72%，组间比较差异显著(P＜0.05)。见表2：

表2 两组患者1年存活率比较

3 讨论

NSCLC是世界范围内发病率和病死率居于前列的恶性肿瘤之一，因恶性程度极高，易复发、易转移，导致治疗难度大且预后差。有文献报道[5]，NSCLC的发生与原癌基因活化、抑癌基因失活等基因突变密切相关，其病理变化涉及多种基因，是一个多步骤、多基因参与的过程。有国外研究者检测了NSCLC患者外显子18、19、20与21，发现第19号和第21号外显子突变最为常见，进而可引发EGFR酪氨酸激酶活性增强，同时启动不同的信号转导途径，促进NSCLC的发生并介导NSCLC的复发转移[6]。因此推测，EGFR突变可能对NSCLC患者的治疗效果及预后质量有重要影响。

EGFR-TKI是目前治疗EGFR基因突变NSCLC患者的主要靶向药物，其进入细胞内以后可直接作用于EGFR的胞内区，使EGFR酪氨酸激酶失活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和迁移[7]。厄洛替尼是临床常用的EGFRTKI类药物，通过与ATP竞争性结合EGFR胞内段酪氨酸激酶区域的ATP结合位点，可抑制肿瘤细胞的远处转移扩散。姜忠于等[8]汇总了13项EGFR-TKI疗效试验的结果，发现相较于化疗，外显子19缺失患者一线EGFR-TKI治疗可显著提高中位TPP，而外显子21突变患者则未延长，考虑与肿瘤的异质性有关，外显子21突变患者与外显子19缺失患者比较可能更易出现耐药，因此影响了疗效。

本研究应用厄洛替尼治疗第19号外显子和第21号外显子突变的NSCLC患者，结果显示，研究组（第19号外显子突变）患者平均TTP、1年生存率均明显高于对照组（第21号外显子突变），提示第19号外显子突变NSCLC患者的预后明显优于第21号外显子突变者，与上述研究结果一致。临床上，EGFR-TKI常被应用于治疗晚期NSCLC，但目前关于EGFR基因突变与EGFR-TKI治疗NSCLC疗效之间的关系尚无统一结论。本研究中，经EGFR-TKI厄洛替尼治疗后，研究组近期临床有效率显著高于对照组，提示相较于第21号外显子突变的患者，第19号外显子突变的NSCLC患者接受EGFR-TKI厄洛替尼治疗的获益更佳。

综上所述，本研究采用EGFR-TKI厄洛替尼治疗EGFR外显子19、21突变的NSCLC患者，结果证实EGFR第19号外显子突变患者疗效及生存情况均优于EGFR第21号外显子突变患者，提示检测EGFR基因不同突变位点对制定个体化治疗方案及预测EGFR-TKI厄洛替尼的治疗效果有一定的参考作用。