阻塞性睡眠呼吸暂停患者血浆脂联素、炎性因子与心功能早期损伤相关

李杰茹 高秀华 韩聚强 康立英 罗文彦

1河北中医学院（石家庄050200）；2中国人民解放军白求恩国际和平医院（石家庄050082）

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种与睡眠密切相关的呼吸紊乱疾病，主要表现为睡眠时上呼吸道反复的完全或部分闭塞、塌陷造成患者呼吸暂停或低通气，严重影响患者的生存质量。流行病学资料显示，在30 ～60 岁人群中，睡眠呼吸暂停指数（apnea hypopnea index，AHI）＞15 的OSA 的患病率，男性为13%，女性为6%［1］，现已成为影响公众健康的主要问题。有关睡眠呼吸暂停前瞻性研究证实OSA 患者在没有出现高血压和其他心血管并发症之前常表现出早期无症状的左心室舒张功能异常（left ventricular diastolic dysfunction，LVDD）［2］，确切机制尚不清楚。脂联素（adiponectin，APN）是一种由脂肪和心肌细胞分泌的内源性多肽，通过抗炎、内皮保护、抗氧化等多种方式保护心脏［3］。最近研究［4］显示肥胖诱发OSA 的发生与血浆脂联素水平降低有关，血浆APN 水平明显降低的OSA 患者常伴有高血压［5］。然而，有关APN 对OSA 诱发LVDD 的影响尚未见报道。鉴于此，本研究通过检测不同程度OSA 患者的血浆APN 和炎性因子的水平，并结合超声心动图的检查，探讨它们在OSA 患者早期心功能损伤的发生和发展中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年11月至2017年8月期间白求恩国际和平医院呼吸内科就诊的OSA 疑似人群，给予多导睡眠仪（polysomnography，PSG）检测。按照2011年修订通过的OSA 的诊断标准“轻度OSA（5 ≤AHI ≤15），中度OSA（15 ＜AHI ≤30），重度OSA（AHI ＞30）”，将已确诊为OSA 的患者分为轻度20 例、中度20 例、重度20 例。对照组选取在该院体检中心进行体检，体检报告基本正常的非OSA 人群，年龄、性别、身高、体质量等与入选的OSA 患者相匹配，共20 例。从入选的40 例中重度OSA 患者中通过单纯随机抽样选取31 例，给予持续正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗，每晚不少于5 h，连续治疗1 个月。本项目研究经该院人类伦理委员会批准，所有参与者签署书面知情同意书。

1.2 排除标准凡有高血压、糖尿病、任何已知的心脏病患者或不能耐受CPAP 治疗者均被排除在研究之外。

1.3 PSG 监测PSG 监测当日，受检者应饮食清淡，禁忌刺激性食物及镇静类药物。监测当晚询问受试者的年龄、相关病史，测量腰围、颈围、心率、血压，测量身高、体质量，计算体质量指数（body mass index，BMI），完成受试者基本资料的建立。基本情况调查结束后，采用美国飞利浦多导睡眠监测系统Alice 5 对所有受试者行7 h 以上PSG 的多导测试，睡眠监测内容包括鼻呼吸气流，手指脉搏外周血氧饱和度，胸腹运动，体位，鼾声。专业人员在计算机自动分析系统分析后，再依据标准，手工判读、校正得出PSG 数据。呼吸暂停为经鼻气流彻底中断时长10 s 以上，低通气为经鼻气流低于基础气流30%以上且伴动脉血氧饱和度低于正常水平4%以上，或经鼻气流对比基础水平减少超过50%伴动脉血氧饱和度减低超过3%或微觉醒。睡眠期间平均每小时内呼吸暂停以及低通气次数之和为AHI 值。

1.4 超声心动监测采用挪威生产的GE vivid E9心脏超声诊断仪，配备1.7 ～3.3 MHz 的M5s 的探头。受试者左侧卧位，同步描绘心电图。常规参数：左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），二尖瓣舒张早期血流速度（E）。组织多普勒参数：舒张早期峰值速度（Em）、舒张晚期峰值速度（Am）及Em/Am。计算E/Em 值。

1.5 血液标本的收集和生化测量在CPAP 治疗前及治疗结束后，受试者禁食12 h，抽取肘静脉血5 mL，放置在含乙二胺四乙酸二钠的抗凝试管中，轻轻摇匀，在样品采集后半小时内完成快速离心（1000×g，15 min，4 ℃），分离上清液，并放于-80 ℃冰箱保存待用。APN、高敏C-反应蛋白（high sensitive C-reactive protein，hsCRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）的检测采用酶联免疫法，试剂盒由武汉华美公司提供。

1.6 统计学处理应用SPSS 20.0 软件对试验数据进行处理和分析，计量资料以均数±标准差或四分位区间，四组间比较采用单因素方差分析和组内两两比较采用LSD 检验；相关性分析采用Pearson 法；CAPA 治疗前后数据采用配对t 检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般资料的比较试验各组人群的平均年龄、心率、血压、BMI、腰围、颈围均无明显差异（P ＞0.05）（表1）。

2.2 多普勒测量各组人群左室功能参数四组研究对象中Em、Em/Am、E/Em 值均差异明显（分别为F=15.191，F=27.440，F=17.130，P=0.000）；与对照组比较，OSA各组患者E/Em明显增高（P ＜0.05），Em 和Em/Am 明显下降（P ＜0.05）；轻、中和重度OSA 组患者的E/Em 逐渐增大，Em、Em/Am 逐渐降低（P ＜0.05）。LVEF 在各组中无明显差异（F =0.354，P=0.787）（表2）。

2.3 各组人群血清中APN、hsCRP、TNF-α和IL-6的水平四组研究人群血浆中APN、hsCRP、TNF-α和IL-6 水平均有明显差异（分别为F = 29.914，F = 49.152，F = 45.998，F = 33.113，P = 0.000）；对比对照组，OSA 各亚组患者血浆中的hsCRP、TNF-α和IL-6 水平均明显升高（P ＜0.05），APN 明显降低（P ＜0.05）。轻、中和重度OSA 组患者血浆hsCRP、TNF-α 和IL-6 水平依次升高（P ＜0.05），APN 水平渐次下降（P ＜0.05）（表3）。

表1 各组的一般资料Tab.1 General information for study groups n=20，±s

表1 各组的一般资料Tab.1 General information for study groups n=20，±s

注：*P ＜0.05 与对照组比较；#P ＜0.05 与轻度OSA 比较；ΔP ＜0.05 与中度OSA 比较

组别对照组轻OSA 组中OSA 组重OSA 组F 值P 值年龄/（岁）50.6±6.95 50.8±6.88 48.5±6.07 51.1±4.83 0.727 0.539心率/（次/分）79.5±3.69 80.9±7.46 77.8±4.80 81.5±5.47 1.717 0.171收缩压/（mmHg）128.9±6.08 133.2±2.47 128.0±5.90 129.2±5.57 0.613 0.609舒张压/（mmHg）81.6±4.57 81.1±4.36 81.4±4.98 80.8±5.14 0.108 0.955 BMI/（kg/m2）24.02±1.03 23.98±1.06 24.68±1.49 23.89±1.08 0.238 0.870腰围/（cm）93.69±7.02 92.67±7.52 94.02±6.85 94.03±7.28 0.547 0.652颈围/（cm）39.09±2.43 39.24±2.16 39.36±2.41 39.30±2.20 0.123 0.946 AHI 0.5±0.89 11.25±2.55*22.2±3.87*#42.45±7.97*#Δ 298.624 0.000

表2 各组左室功能指标Tab.2 Left ventricular function of study groups n=20，±s

表2 各组左室功能指标Tab.2 Left ventricular function of study groups n=20，±s

注：*P ＜0.05 与对照组比较；#P ＜0.05 与轻度OSA 比较；ΔP ＜0.05 与中度OSA 比较

组别对照轻OSA组中OSA组重OSA组F 值P 值LVEF/（%）60.92±8.08 61.51±7.61 59.65±8.01 59.45±5.96 0.357 0.787 Em/（cm/s）12.05±3.20 10.35±2.65*8.82±1.37*#7.14±1.37*#Δ 15.763 0.000 Em/Am 1.32±0.28 0.99±0.30*0.82±0.23*#0.65±0.12*#Δ 27.437 0.000 E/Em 6.43±1.17 7.84±0.83*9.2±2.86*#10.92±2.64*#Δ 17.130 0.000

2.4 相关分析

2.4.1 OSA 患者AHI 与早期心功能参数的相关性分析Pearson 相关分析的结果显示：OSA 患者AHI 值与Em、Em/Am 分别呈负相关（r =-0.454，r =- 0.478，P ＜0.05），AHI 值与E/Em 呈正相关（r=0.501，P ＜0.05）。

表3 各组血清hsCRP、TNF-α、IL-6 和APN 的水平Tab.3 Serum levels of hsCRP，TNF-α，IL-6 and APN in study groups n=20，±s

表3 各组血清hsCRP、TNF-α、IL-6 和APN 的水平Tab.3 Serum levels of hsCRP，TNF-α，IL-6 and APN in study groups n=20，±s

注：*P ＜0.05 与对照组比较；#P ＜0.05 与轻度OSA 比较；ΔP ＜0.05 与中度OSA 比较

组别对照组轻OSA 组中OSA 组重OSA 组F 值P 值hsCRP/（mg/L）2.43±1.12 5.67±1.58 8.61±3.17 13.00±4.36 49.152 0.000 TNF-α/（ng/L）13.21（10.95 ～14.06）23.00（18.70 ～26.50）*40.04（30.13 ～55.78）*#55.59（43.23 ～80.56）*#Δ 45.998 0.000 IL-6/（ng/L）8.58±2.16 13.38±3.44*23.34±8.71*#30.17±11.67*#Δ 33.113 0.000 APN/（mg/L）20.59±9.08 13.23±3.86*9.39±3.23*#5.99±1.71*#Δ 29.914 0.000

2.4.2 OSA 患者AHI 与血浆炎性因子的相关性分析结果显示：AHI 值与hsCRP、TNF-α、IL-6 分别呈正相关（分别为r = 0.622，r = 0.520，r = 0.523，P ＜0.05）。

2.4.3 OSA 患者hsCRP、TNF-α、IL-6 与E/Em 的相关性分析结果显示：OSA 患者hsCRP、TNF-α和IL-6 分别与E/Em 呈正相关（分别为r = 0.473，r=0.679，r=0.490，P ＜0.05）。

2.4.4 OSA 患者APN 与hsCRP、TNF-α、IL-6、E/Em的相关性分析OSA患者APN与hsCRP、TNF-α、IL-6、E/Em 分别呈负相关（分别为r =-0.547，r=-0.583，r=-0.493，r=-0.409，P ＜0.05）。

2.5 OSA 患者CPAP 治疗前后相关指标比较OSA 患者CPAP 治疗后AHI、hsCRP、TNF-α、IL-6 和E/Em 较治疗前显著下降（分别为t = 10.750，t =10.920，t = 8.786，t = 7.722，t = 4.845，P = 0.000），APN 较治疗前明显升高（t = 6.110，P = 0.000）（表4）。

3 讨论

OSA 作为诱发心血管损伤的独立风险因素之一受到了众多研究者的关注［6-7］。最近研究［8-9］显示，中、重度OSA 患者在其LVEF 正常的情况下可呈现出局部收缩功能异常、心肌形变和左室舒张功能不全等改变。这些结果表明OSA 患者在无典型的心功能不全临床症状时即引起心功能早期损害。Em，Em/Am，E/Em 均为反映心功能早期异常的敏感指标［10］，可评估OSA 患者早期的左心功能状态。本研究资料显示：与对照组比较，OSA 患者的射血分数无明显改变，但Em、Em/Am 明显降低，E/Em 明显升高，提示OSA 患者在左室收缩功能正常的情况下左室整体舒张功能已受损。相关分析显示：AHI与Em、Em/Am 均呈负相关，与E/Em 呈正相关。这些结果提示OSA 所致的间歇性低氧过程可能直接参与了心功能早期损伤的发生。CRP 是炎症的重要血清标志物，其水平的评估和跟踪有助于了解疾病的临床过程和治疗反应，以及心血管疾病的发病风险［11］。OSA 患者血浆中hsCRP 水平明显增高，随着血浆的hsCRP 水平增高，其发生心血管损伤的风险度增高［12-13］。本研究结果显示，OSA 患者血浆中hsCRP、TNF-α和IL-6 水平较对照组显著增高，且AHI 与hsCRP、TNF-α和IL-6均呈正相关。提示了OSA 患者反复性的间歇性低氧血症增加hsCRP、TNF-α和IL-6 等炎性因子的释放［14-15］。炎性因子与左室舒张功能相关分析显示：炎性因子与Em，Em/Am 呈负相关，与E/Em 呈正相关；这说明炎性因子与心功能早期损伤密切相关，循环中的炎性因子水平升高将会增加心室舒张功能受损的危险性。提示OSA 引导的炎性反应可能导致早期LVDD。

表4 CAPA 治疗前后相关指标的比较Tab.4 Comparison of AHI，E/Em，inflammatory factors and ANP before and after CAPA treatment n=31，±s

表4 CAPA 治疗前后相关指标的比较Tab.4 Comparison of AHI，E/Em，inflammatory factors and ANP before and after CAPA treatment n=31，±s

组别治疗前治疗后t 值P 值AHI 29.74±9.36 11.58±3.07 10.750 0.000 E/Em 10.01±2.99 7.40±1.14 4.845 0.000 hs-CRP（mg/L）10.92±4.45 4.11±2.32 8.770 0.000 IL-6（ng/L）25.00±9.35 11.16±3.91 7.722 0.000 TNF-α（ng/L）50.57±18.45 19.40±8.04 8.786 0.000 ANP（mg/L）8.26±2.56 19.86±6.55 6.110 0.000

血浆APN 水平降低与心舒张功能紊乱的发生、发展密切相关，是心脏舒张功能障碍的独立危险因素［16］，但有资料显示［17］低APN 水平仅与女性舒张功能障碍有关。APN 通过抑制炎性细胞分泌TNF-α，促进肌联蛋白磷酸化，降低肌联蛋白僵硬度，提高心肌顺应性［18］，改善心脏舒张功能。最近临床和动物实验显示间歇性低氧可引发APN 水平下降［5，19］，且其下降水平与间歇性低氧的严重程度显著相关［19］。本研究结果显示，OSA 患者血浆中的APN 水平明显降低，随着OSA 严重程度而逐渐降低，炎性因子明显升高、左室舒张功能紊乱。相关分析显示：OSA 患者血浆APN 水平与血浆炎性因子明显负相关，与左室舒张功能紊乱也明显负相关，这些结果提示OSA 所致的间歇性低氧引起APN 分泌减少，诱发炎症反应致使心脏舒张功能不全。该研究对中、重度OSA 患者进行了一个月的CPAP 治疗，资料显示：与治疗前比较，治疗后患者血浆中APN 水平明显升高，hsCRP、TNF-α和IL-6 的血浆水平明显降低，AHI 和E/Em 值也明显降低，表明CPAP 干预治疗可能通过增加OSA 患者的APN 分泌、抑制炎性反应从而改善心功能早期损伤。

综上所述，OSA 患者早期心功能损害以左室舒张功能损伤为主，OSA 过程中导致的APN 减少、炎性因子的增加，与早期的心功能损伤密切相关，以此为临床上早期发现、预防OSA 患者心功能障碍提供有力的理论依据和干预靶点。