老年重症肺炎机械通气患者血清S100B水平与谵妄发生风险的关系

李壮丽，吴泳亮，程礼川，何修玉，李跃东

肺炎根据病情可分为轻症肺炎和重症肺炎(severe pneumonia，SP)，SP患者除了表现出严重的呼吸系统症状外，还表现出心力衰竭、肾功能衰竭等其他系统衰竭或功能不全的表现[1]。年龄是SP的重要危险因素之一，老年患者由于免疫力低、基础代谢率低下且常合并慢性病等特有的病理生理学特点，往往病死率更高[2]。以往研究发现，吸烟史、糖尿病、脑卒中、心力衰竭或心肌梗死、APACHEⅡ评分和机械通气是老年重症肺炎死亡的独立危险因素[3]。谵妄是一种急性波动性的精神疾病，伴有意识水平改变或思维紊乱。年龄、SP和机械通气都是谵妄发生的危险因素[4]，而谵妄出现后会进一步增加机械通气时间，延迟ICU滞留时间，增加死亡风险[5]。近年来的研究认为在SP的治疗过程中，谵妄是潜在的死亡危险因素[6]。目前对于老年SP患者机械通气过程出现谵妄的相关病理生理学机制尚未阐明。星形细胞钙结合蛋白(S100B)主要由星形胶质细胞通过旁分泌和自分泌的方式作用于神经元和神经胶质细胞而产生，在中枢神经系统特异性表达，当脑组织受到损伤或脑神经细胞受到刺激后可大量分泌进入外周循环。近年来一些研究发现S100B水平与谵妄的发生密切相关[7]。本研究则针对老年SP患者，分析血清S100B水平和谵妄发生之间的关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月—2018年12月中国人民解放军联勤保障部队第901医院重症医学科收治老年SP患者102例作为研究对象，根据是否出现谵妄分为谵妄组(n=41)和非谵妄组(n=61)。2组患者的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、慢性病分布、28 d死亡率、镇静镇痛联合用药、镇静药物剂量等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1 。本研究方案通过医院伦理学委员会审批通过，所有入组患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①年龄≥60岁；②SP的诊断标准参考中华医学会呼吸病学分会制定的《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》[8]；③机械通气>24 h。(2)排除标准：①合并结核和肺部职业病等肺部其他特殊病变、肺栓塞等非感染性肺部疾病；②合并颅脑损伤，吸食毒品；③孕产妇；④入组48 h之内死亡，停止镇静后6 h仍未苏醒，转出ICU后出现谵妄；⑤既往有精神疾病史，或长期服用安眠药物；⑥合并恶性肿瘤。

1.3 治疗方法 老年SP患者机械通气过程中予以丙泊酚(德国费森尤斯卡比有限公司)、咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司)、右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司)镇静，必要时加用瑞芬太尼(宜昌人福药业股份有限公司)镇痛，根据患者情况维持RASS评分在-2(维持清醒<10 s)～1分(轻度焦虑，但身体仅轻微移动)，根据镇静深度动态调节镇静药物剂量和组合，初始予以右美托咪定或咪达唑仑镇静，必要时可增加丙泊酚联合右美托咪定或咪达唑仑剂量，甚而在上述镇静基础上加用瑞芬太尼镇痛。在镇静镇痛的同时，关注患者心率和循环情况，必要时加用去甲肾上腺素维持循环稳定。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 血清S100B检测：患者入组时(T0)，出现谵妄时(T1 谵妄组)或转出ICU时(T1 非谵妄组)时留取SP患者肘静脉血15 ml，于4℃条件下离心取上清液置于-80℃冰箱冻存。血清S100B蛋白水平通过酶联免疫吸附法(ELISA法)测定，试剂盒购自南京建成生物科技有限公司，同时检测患者血常规、血气分析以及降钙素原等水平。

1.4.2 病情危重程度评估：采用APACHE Ⅱ、SOFA、qSOFA 3种危重症评分对所有SP患者进行病情危重程度评分。(1)谵妄诊断参照2013版美国《ICU成年患者疼痛、躁动和谵妄处理指南》推荐的ICU意识模糊评估法(confusion assessment method for the intensive care unit, CAM-ICU)[9]。为了减少镇静镇痛药物对于评估的影响，每日中断镇静镇痛药物，待药物代谢完后，对患者进行谵妄评估。(2)病情危重程度评估，本研究选择急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHE Ⅱ，理论最高分71分，分值越高病情越重)、序贯器官衰竭评分(SOFA，内容包括对患者肾脏、神经、循环系统、肝、凝血、呼吸等进行评定，各项分值记 0～4分，得分越高，说明越差)和快速序贯器官衰竭评分 (qSOFA，以收缩压≤ 100 mmHg、呼吸频率≥ 22次 /min、GCS评分<15分各记1分，总分0～3分，得分越高，说明越差)等3种危重症评分对所有SP患者进行病情危重程度评分[10]。

1.4.3 随访情况：随访患者1个月，统计患者28 d死亡事件发生情况。

2 结 果

2.1 临床资料比较 2组患者的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、慢性病分布、28 d死亡率、镇静镇痛联合用药、镇静药物剂量等比较差异均无统计学意义(P>0.05)。而谵妄组SP患者ICU住院时间和机械通气时间明显长于非谵妄组(P<0.01)，见表1。

2.2 2组患者血清S100B等指标比较 2组患者入组时(T0)的S100B、白细胞计数(WBC)、降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)和氧合指数比较差异均无统计学意义(P>0.05)；与T0比较，在T1时，除S100B以外(P>0.05)，非谵妄组其他指标均明显改变(P<0.05)；而谵妄组S100B和氧合指数明显升高，PCT和CRP明显减少(P均<0.01)，WBC则无明显改变(P>0.05)。而T1时，谵妄组S100B、WBC、PCT均明显高于非谵妄组(P<0.01)，而氧合指数明显低于非谵妄组(P<0.01)，见表2。

2.3 2组患者危重症评分比较 2组患者入组时(T0)的APACHE Ⅱ、SOFA和qSOFA评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；与T0比较，谵妄组在T1时APACHE Ⅱ评分、SOFA评分和qSOFA评分无明显改变(P>0.05)，非谵妄组在T1时APACHE Ⅱ评分和SOFA评分较T0时明显下降(P<0.01)。组间比较可见，T1时谵妄组APACHE Ⅱ评分和SOFA评分均明显高于非谵妄组(P<0.01)，见表3。

2.4 ROC曲线分析 通过ROC曲线分析S100B、APACHE Ⅱ和SOFA对于患者谵妄预后的预测价值(△=T0～T1)，AUC为0.656、0.697、0.834，其中△S100B的AUC为0.834最高，约登指数为0.67，此时cut-off值为0.294 μg /L，敏感度为82.6%、特异度为84.1%，见图1和表4。

2.5 Spearman相关性分析 S100B、APACHE Ⅱ和SOFA变化值(△=T0-T1)与谵妄、28 d死亡率 和ICU住院时间的相关性分析，可见△S100B与谵妄的发生相关性最大(r=0.644，P<0.01)，见表5。

表1 2组患者临床资料比较

表2 2组患者血清S100B等指标比较

表3 2组患者危重症评分比较分)

表4 S100B、APACHE Ⅱ和SOFA对于患者谵妄预后的预测价值

图1 不同时间点S100B、APACHE II和SOFA变化值对于谵妄的ROC曲线分析

变量谵妄28天死亡率ICU住院时间△S100B0.644/<0.0010.255/0.0090.201/0.040△APACHE Ⅱ0.329/<0.0010.390/<0.0010.215/0.037△SOFA0.365/<0.0010.335/<0.0010.320/<0.001

3 讨 论

老年患者具有基础疾病较多、呼吸系统屏障减弱及免疫功能减退等特殊的病理生理特点，对于老年SP患者，谵妄的发病率明显高于非老年SP患者，据报道老年SP患者谵妄发病率为35%～45%[11-12]。本研究共纳入102例老年SP患者， 出现谵妄症状41例(40.2%)。与其他研究报道的发病率相符。谵妄作为一种急性认知功能障碍综合征，表现为意识障碍、行为无目的及注意力不集中等，可明显延长ICU住院时间，增加患者病死率[13]。本研究发现谵妄组SP患者ICU住院时间和机械通气时间明显高于非谵妄组，与上述研究报道相符。

早期预测和早期干预治疗可以有效地防治谵妄的发生，但遗憾的是目前对于谵妄的发生机制尚未明确，因此缺乏特异性的血清标记物，一些临床研究认为大量镇静药物、病情危重程度等与谵妄的发生有关，有助于预测谵妄的发生。本研究中2组患者镇静镇痛药物剂量无明显差异，同时引入了APACHE Ⅱ、SOFA和qSOFA评分，结果可见2组患者入组时上述危重症评分无明显差异，说明入组时2组患者病情程度相似。而在T1时可见谵妄组患者APACHE Ⅱ和SOFA评分均明显高于非谵妄组，这可能是由于非谵妄组患者T1时间点为转出ICU节点，此时病情已明显改善，因此危重症评分明显下降，而谵妄组患者的T1时间点为出现谵妄时，此时大部分患者仍处于SP的急性期，呼吸功能等尚未恢复，因此危重症评分更高。

本研究通过ROC曲线分析和Spearman相关性分析发现，T1时间点血清S100B和3个危重症评分对于谵妄的诊断预测价值明显高于T0时间点，而上述2个时间点数值变化差值(△)则更大，尤其是△S100B。S100B是一种低分子量钙结合蛋白，氨基酸序列高度保守，特异性表达于中枢神经细胞，参与细胞内外蛋白质磷酸化、钙稳态调节、细胞支架架构等多种调节功能[14]。刘竞等[15]通过分析179例出现谵妄的多发伤患者的临床资料，结果发现转出ICU前的多发伤合并谵妄患者血清S100B水平明显升高，与临床预后不良密切相关，这提示危重症患者S100B水平与谵妄相关。国外也有研究发现，老年骨折患者术后血清S100B水平有助于预测术后谵妄和认知功能障碍的发生[16]，这提示对于老年患者在手术应激后的血清S100B水平与谵妄相关。本研究结论与上述研究基本一致，但本研究针对SP人群，并非多发伤人群或是骨科术后患者，同时本研究均为老年患者，而刘竞等[15]研究并未单独针对老年患者进行分析。

综上所述，本研究发现对于老年SP患者，监测血清S100B的波动情况有助于早期诊断、预测谵妄的发生。

利益冲突：无

作者贡献声明

李壮丽：课题设计，统计分析，文章撰写；吴泳亮、程礼川、何修玉：数据收录；李跃东：学术指导