嗜酸性粒细胞筋膜炎5例临床病理分析并文献复习

曾艳平，柳胤，解燕春，梁静静，卢祖能

嗜酸性粒细胞可累及全身多器官和组织，主要累及皮肤筋膜者称为嗜酸性粒细胞筋膜炎(eosinophilic fasciitis,EF)，累及肌肉组织称为嗜酸性粒细胞肌炎，累及多器官组织称为嗜酸性粒细胞综合征。嗜酸性粒细胞筋膜炎又称 Shulman 综合征，是一种罕见的硬皮病样疾病，最初于1975年被描述为嗜酸性粒细胞增多和筋膜炎的硬皮病样改变；其特征是对称性的肢体肿胀和疼痛，进行性僵硬，筋膜增厚，外周血嗜酸性粒细胞增多，高丙种球蛋白血症和红细胞沉降率(ESR)升高[1-2]，肌肉组织可见淋巴细胞、浆细胞浸润。 此类疾病临床比较少见，涉及临床多科室，经常被误诊和漏诊。现对我院神经内科确诊的5例EF患者进行分析，并复习文献，总结其临床和病理等特点，以便增强认识和早期有效地治疗，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2017年4月—2018年9月武汉大学人民医院神经内科诊治的嗜酸性粒细胞筋膜炎患者5例。男4例，女1例，年龄14～27(21.6 ± 5.03)岁；发病时间1个月～2年，中位数6个月；急性起病4例，亚急性起病、逐渐进展1例；发病前有精神压力创伤1例，剧烈活动、劳累病史2例，无特殊病史2例；患者均无家族遗传史。

1.2 临床表现 患者主要表现为进展性和对称性的四肢肿胀、僵硬、疼痛，活动受限，5例患者中均有肢体肿胀僵硬； 累及部位：手3例，足1例，颈部1例；Groove 征3例，关节疼痛3例，肌痛3例，肌无力2例，肌腱挛缩3例。见表1。

1.3 实验室检查 患者外周血嗜酸性粒细胞均增高550～2 740(1 344 ± 878.08)个/μl(正常参考值<350 个/μl)，C反应蛋白(CRP)升高3例(正常参考值<8 mg/L)，红细胞沉降率(ESR)升高4例(正常参考值<21 mm/h)，血清蛋白电泳丙种球蛋白升高2例，正常2例，1例未查(正常参考值10.1%～21.9%)，所有患者肌酸激酶均正常。ENA、ANA、RF等检查，仅1例患者Jo-1抗体阳性，见表1。

1.4 辅助检查 患者肌电图检查均显示肌源性损害，即运动单位电位(MUPs)低波幅、短时限多相波。5例患者肌肉MR均表现为T1加权成像受累筋膜增厚， T2加权成像增厚的筋膜呈高信号，增强扫描筋膜明显强化(图1)。肘关节背侧及前臂尺侧皮下软组织水肿1例。1例患者关节MR还显示肘关节囊及膝关节囊少量积液，肘及膝部皮下筋膜广泛水肿，肺部CT显示少量胸腔积液伴间质性肺病；同时，该患者行骨髓穿刺细胞学检查，显示骨髓细胞中嗜酸性粒细胞比例增加，排除其他骨髓异常增生综合征等。

1.5 病理学检查 5例患者知情同意后均在相应部位进行开放性手术，获取全程皮肤、筋膜和肌肉连续性标本：肱二头肌1例，胫骨前肌及皮肤筋膜2例，肱桡肌及皮肤筋膜2例，腓肠肌及皮肤筋膜1例(其中1例患者行了2次不同部位活检),进行病理组织学检查。5例患者筋膜组织可见纤维化伴淋巴细胞、浆细胞浸润，肌束膜和/或肌内膜可见淋巴细胞、浆细胞浸润4例，筋膜组织中可见嗜酸性粒细胞浸润2例；炎性细胞浸润组织中酸性磷酸酶活性明显增加；筋膜CD15免疫组化染色示嗜酸性粒细胞呈弱阳性1例(图2见插页Ⅰ)。

图1 患者肌肉MR图像。患者双侧小腿肌肉MR平扫T2WI可见深筋膜增厚，呈高信号(如箭头所示)

1.6 诊断与鉴别诊断 目前嗜酸性粒细胞筋膜炎诊断无统一标准，主要依靠典型的临床表现、实验室检查、影像学检查和病理表现综合诊断。2014年 Pinal-Fernandez 等[1]提出了EF的诊断标准，其中包括2 条主要标准、5 条次要标准及排除标准。主要标准包括：(1)对称或非对称性，弥漫性(四肢、躯干和腹部)或局限性(四肢)的皮肤及皮下组织肿胀、硬化和增厚；(2)筋膜增厚伴随淋巴细胞和巨噬细胞浸润，伴或不伴嗜酸性粒细胞浸润。次要标准包括：(1)外周血嗜酸性粒细胞增多>0.5×109/L；(2)丙种球蛋白>1.5 g/L；(3)肌无力和/或醛缩酶水平升高；(4)Groove 征和/或橘皮征；(5)MR的T2加权成像受累筋膜呈高信号。

表1 嗜酸性粒细胞筋膜炎患者的临床表现和实验室检查结果

满足以上2条主要标准，或1条主要标准加2条次要标准，同时排除系统性硬化症即可诊断为EF。2017年Jinnin等[2]提出了新的诊断标准和疾病严重程度评估，其包括1条主要标准和2条次要标准。主要标准：四肢对称性板状样硬化，而无雷诺现象，同时排除系统性硬化症。次要标准包括：(1)皮肤筋膜活组织检查显示皮下结缔组织纤维化，筋膜增厚，嗜酸性粒细胞和单核细胞浸润；(2)MR显示筋膜增厚。满足以上主要标准加1条或2条次要标准即可诊断EF。EF严重程度分类:关节挛缩(上下肢)各1分，运动受限(上下肢)各1分， 皮疹扩张和恶化(症状的进展)1分。总分5分，≥2分视为严重。本组5例患者均满足上述Pinal-Fernandez 和Jinnin嗜酸性粒细胞的诊断标准。本组按照Jinnin疾病严重分类，严重者3例。

1.7 治疗与转归 5例患者都采取了一线激素治疗，糖皮质激素起始剂量多为 1 mg·kg-1·d-1口服，2周后复查，所有患者嗜酸性粒细胞均有一定程度下降，并且肢体僵硬、肿胀、疼痛症状有所好转，同时下蹲幅度较前增大。3个月后复查症状基本消失3例,强的松片逐渐减量至症状完全消失后停药；1例病程较长并伴有明显跟腱挛缩和肌无力患者，1年随访症状明显改善，但仍感轻微肌无力，继续口服激素(强的松片20 mg/d)随访中；1例累及多浆膜腔积液和肺间质病变患者激素治疗随访6个月后，肢体僵硬改善不明显，加用免疫抑制剂硫唑嘌呤，1年后复查实验室指标正常，积液消失，肢体僵硬、肿胀感明显好转，但仍有轻微的肢体僵硬肿胀感，继续随访中。

2 讨 论

嗜酸性粒细胞筋膜炎(EF)是一种少见的结缔组织病，1974年由 Shulman 首次报告，又称 Shulman 综合征，以筋膜弥漫性肿胀、硬化为特点。

该病发病年龄范围很广，多见40～50岁，也有婴幼儿及老年人发病的报道[3]，本组患者均较年轻。EF无性别差异[4]，有研究报道男性占31%～63%[5-6]。EF 多为急性或亚急性起病， EF的病因和发病机制目前尚不清楚。 研究表明EF患者因体内增多的IL-5促使嗜酸性粒细胞渗入筋膜并局部脱粒，导致阳离子颗粒蛋白的释放和组织积累，具有毒性和潜在的纤维化特性[7]。 强烈的体力活动、创伤(包括身体或精神)、血液系统疾病、传染病、自身免疫性疾病、化学化合物、药物、肿瘤、辐射和物理因素被认为具有致病作用[1]。研究报道28%的EF患者(8/29)在疾病发作前经历过创伤或进行剧烈运动[5]。本组有强烈体力活动2例，说明创伤或剧烈运动在该病的发生发展中起着至关重要的作用。Thomson等[8]发现姐弟共患病例中有相同的人类白细胞抗原 (HLA)-A、B及DR、DQ抗原，考虑EF与遗传因素有关。 Jyothi 等[9]还报道了 1 例因蚁虫叮咬导致的 EF。

EF的主要临床表现为进展性和对称性的四肢肿胀、僵硬、疼痛、活动受限、Groove征、橘皮征。 Lebeaux等[4]报道，53%的EF患者出现Groove征。 Lakhanpal等[10]报道21%EF患者有橘皮征。 本组3例患者出现了Groove征。 此外，躯干或颈部也可能受到影响，当躯干出现症状时可能发生了难治性纤维化。 皮肤硬化后发生关节挛缩，约占所有EF患者的50% ，本组肌腱挛缩3例。王颖芳等[11]收集文献58例EF，累及四肢35例(60.3%)，同时累及四肢和躯干者21 例(36.2%)，仅累及躯干者2 例(3.4%)，累及颈面部1例；本组5例患者均累及四肢，其中合并颈部受累1例，由此可见四肢受累者居多。 Lebeaux等[4]发现26%患者体质量减轻，本组1例病程最长者出现了体质量减轻。骨骼肌症状在EF中也很常见，例如肌无力、肌痛和关节痛； 本组所有患者均出现肌无力、肌痛、关节痛中的1～3种症状，肌电图均显示肌源性损害，远高于既往研究报道，可能与这些患者为神经内科行肌电图筛查异常的患者有关。内脏受累较少，但胸腔积液、限制性肺病、心脏及肾脏受累曾均有报道[12-14]，本组1例患者出现了关节腔积液、胸腔积液和间质性肺病，可能与嗜酸性粒细胞浸润多器官有关。

外周血嗜酸性粒细胞增多是EF中最具特征性的实验室表现， 它存在于60%～90%的患者中，但不是EF诊断必需，与疾病严重程度也无关，本组患者均增高，但增高的程度与疾病研究程度无相关性，与既往报道相符。 其他实验室检查结果，包括高丙种球蛋白血症、ESR和CRP，都是炎性反应标志物，指标阳性表明有炎性反应活动，也不是诊断必须。 而且，血清肌酸激酶很少升高，如升高可能反映中度肌肉受累[4，10]。本组虽骨骼肌均有受累，肌电图肌源性损害，但肌酸激酶均正常，说明可能肌肉仅轻度受累，并且肌肉活检也证实无明显肌细胞变性、增生和坏死。

本组患者MR均表现为T1加权成像受累筋膜增厚， T2加权成像呈高信号，增强扫描增厚的筋膜明显强化，与文献研究一致[15]。PET检查可显示筋膜摄取氟脱氧葡萄糖，但由于昂高的费用，目前临床应用其诊断EF较少，但可排除潜在的实体肿瘤[16]。此外，文献报道超声检查可发现筋膜增厚，筋膜和肌肉的回声增强[17]。章若画等[18]研究表明，用22MHz超声B-扫描系统(DUB)在治疗前、后评定皮损特征，操作简单，对患者创伤小，且也符合临床评分结果，值得临床医生选择。但从上述Pinal-Fernandez和Jinnin诊断标准看，MR作为影像学检查首选，并且 MR还是指导活检的最好方法，建议如考虑EF，有条件下最好行MR检查。

肌电图检查并不是必需，当患者有骨骼肌症状体征时可行肌电图检查。Lakhanpal等[11]报道73%患者EMG检查发生了非特异性改变。 在另一项研究中，对6例患者进行了肌电图检查，只有1次检查结果异常，显示双侧腕管综合征[19]，可能因为筋膜水肿、肌腱滑膜增生而引起的局部神经卡压。 本组肌电图检查均显示肌源性损害，这在文献中很少报道。

开放性全程皮肤、筋膜和肌肉活检是诊断EF的金标准，本组5例患者均进行了组织活检，表现为筋膜增厚，皮下组织包括脂肪、筋膜，甚至肌肉有淋巴细胞浸润。有2例患者可见到嗜酸性粒细胞。虽嗜酸性粒细胞是本病的特征性表现，但嗜酸性粒细胞并不常见，它的出现与疾病的病程相关，多出现在疾病早期，发展到纤维硬化期后，嗜酸性粒细胞常缺失[20-21]。

另外，其他检查包括骨髓穿刺、胸部CT、心脏及腹部超声等，均根据患者的症状体征进行鉴别诊断来筛选。必须与其他结缔组织病、炎性反应、肿瘤等鉴别。EF疾病早期行骨髓穿刺细胞学检查，可见各阶段嗜酸性粒细胞增多。本组仅1例患者行骨髓穿刺检查，显示嗜酸性粒细胞增多，排除血液系统疾病。

EF一般预后良好，激素为一线治疗手段。据报道53%～67%的患者对皮质类固醇有部分至完全敏感[4-5，11]，接受甲基强的松龙冲击治疗的患者更有可能达到完全缓解。对于难治性或对激素不敏感性EF，可选择免疫抑制药物[4]。 文献报道静脉注射免疫球蛋白、使用生物制剂英夫利西单抗及光化学治疗等有效[22-24]。

嗜酸性粒细胞筋膜炎是少见病，患者会就诊多个科室，临床上对该病的认识也存在一定的困难，该病的诊断主要依靠临床表现、实验室检查、影像和病理表现。早期诊断和及时治疗患者预后相对较好。因此，各科医生提高对该病的认识相当重要。

利益冲突：无

作者贡献声明

曾艳平：进行资料收集整理，撰写论文、审核论文；柳胤、解燕春：资料分析；梁静静、卢祖能：论文修改