不同比例的胰岛素起始剂量强化方案治疗2型糖尿病效果比较

周雪，黄惠彬

(1天津医科大学海河临床学院，天津300350；2福建中医药大学福建省立临床教学医院)

早期胰岛素强化治疗有利于2型糖尿病(T2DM)患者胰岛β细胞功能的恢复，可以显著改善血糖水平及相关并发症[1]。采用胰岛素“三短一长”强化降糖方案，在血糖管理、血糖平稳达标方面有明显优势。2013年美国临床内分泌医师协会(AACE)指南提出，在胰岛素“三短一长”强化治疗中，长效胰岛素类似物及餐时胰岛素类似物应各占50%[2]。但研究显示，亚裔人的胰岛素分泌功能更脆弱，中国T2DM患者β细胞功能异常以早相分泌缺失为主[3,4]，而早相分泌缺失与餐后血糖升高直接相关[5]，该胰岛功能特性决定中国餐后高血糖患者占比高[6]，这种患病特点决定了AACE推荐方案可能不适于中国患者。蔡晓凌等[7]发现，在接受胰岛素强化治疗的T2DM患者中，基础中效胰岛素剂量与餐前短效胰岛素剂量的所占比例分别为75%及25%，因而提出目前预混胰岛素的中效和短效的配比度(50/50或70/30)可能并不适合中国患者。本文设计了一项前瞻性研究，比较不同比例起始剂量的胰岛素在T2DM患者血糖达标率及安全性方面是否有所不同。

1 材料与方法

1.1 临床资料 收集2014年1月～2017年12月在福建省立医院内分泌科住院接受胰岛素“三短一长”强化降糖治疗的T2DM患者90例，其中男50例、女40例，年龄(61.02±12.34)岁，BMI(23.89±3.42)kg/m2，糖尿病病程(9.89±7.22)年，HbA1c10.60%±2.04%，空腹血糖(12.36±2.5)mmol/L，LDL-C(2.99±0.74)mmol/L，收缩压(137±21)mmHg。入组前用药情况：仅口服降糖药37例、仅使用胰岛素16例、药物+胰岛素37例。T2DM的诊断标准参照中国2010年版糖尿病防治指南[8]。纳入标准：有每日需进行4次胰岛素强化治疗的指征，即初发T2DM患者HbA1c>9%，已诊断的T2DM患者应用降糖药物2种以上，或原有胰岛素降糖方案欠佳，且HbA1c>7%；年龄30～80岁；BMI 18.5～32.5 kg/m2。排除标准：近期有明显影响胰岛素敏感性的糖尿病并发症及其他合并症(如糖尿病酮症酸中毒、甲状腺及肾上腺疾病、物理和化学因素影响、感染等)；肾功能不全，血清肌酐男性>2.5 mg/dL、女性>2.0 mg/dL；肝功能不全，基础肝酶检测大于正常值2倍；NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级。根据随机数字表将90例患者随机分为A、B、C三组，每组30例。三组患者年龄、性别、BMI、HbA1c、FPG、LDL-C、SBP、病程等基线资料无统计学差异(P均>0.05)，具有可比性。本研究经福建省立医院伦理委员会审核通过，并取得患者知情同意。

1.2 胰岛素强化治疗方案

1.2.1 药物选择 进行糖尿病饮食及运动指导，停用原有口服降糖药，给予甘精胰岛素+门冬胰岛素四针强化治疗，甘精胰岛素由赛诺菲安万特公司生产，门冬胰岛素由诺和诺德公司生产。A组胰岛素起始方案采用50%甘精胰岛素+50%门冬胰岛素治疗，B组胰岛素起始方案采用30%甘精胰岛素+70%门冬胰岛素治疗，C组胰岛素起始方案采用40%甘精胰岛素+60%门冬胰岛素治疗。甘精胰岛素每日固定时间一次性注射，门冬胰岛素每日三餐前注射，三餐前胰岛素剂量均分。胰岛素初始总剂量为0.5 U/(kg·d)。为防止低血糖，当患者不能按时进餐时暂不注射速效胰岛素，待患者进餐时再补充注射。治疗期为10 d。

1.2.2 胰岛素调整方案 记录每日三餐前及睡前4个时点的血糖谱，采用罗氏全血糖仪测定，测手指末梢血糖，以方便监测，HbA1c采用拜尔DCA2000测定。当出现低血糖症状时，需随时测定血糖，统一根据血糖谱情况采用预设胰岛素调整方案调整胰岛素用量，观察期为10 d。参考国外文献[2,9,10]并结合临床治疗情况，本课题组制定胰岛素调整方案(见表1)。调整原则为：每天调整1次；为减少低血糖风险，甘精胰岛素第2天调整剂量不能超过原用量的50%，门冬胰岛素第2天调整量不能超过原用量的30%；当午餐前、晚餐前、睡前3个时点的血糖值中有低于前次血糖的，而前次胰岛素有加量，如果该点血糖范围在8.0～10.9 mmol/L，则胰岛素不加量，如果该点血糖范围在5.0～7.9 mmol/L时，则该次胰岛素减量15%。

1.2.3 血糖达标标准 结合相关文献[11,12]及日常临床经验，在不出现低血糖的前提下，设定血糖达标标准为每日三餐前及睡前4个时点的血糖谱中，有3个时点的血糖值在5.0～7.9 mmol/L，另外一个时点的血糖值最低需>3.9 mmol/L，血糖值最高需<9.0 mmol/L。

表1 胰岛素调整方案

1.3 观测指标 记录患者观察期间每日4个时点的血糖谱(三餐前+睡前)，当睡前血糖<6 mmol/L时，加测凌晨00:00及03:00血糖。观测指标为：①血糖达标率：记录第10天血糖达标率。②低血糖发生率：记录治疗期间低血糖发生次数(分别记录血糖<3.9 mmol/L、血糖<2.8 mmol/L、夜间低血糖及严重低血糖次数)。③血糖达标所用的时间：治疗期内血糖达标所需天数。④血糖达标时单位体质量胰岛素用量：血糖达标日所用胰岛素总量/体质量(U/kg)。⑤治疗第1、10天的平均血糖：第1天所有测得所有血糖值总和/第1天所测血糖个数；第10天所有测得所有血糖值总和/第10天所测血糖个数。⑥治疗第1、10天的平均空腹血糖：第1天所有测得空腹血糖值总和/第1天所测空腹血糖个数；第10天所有测得空腹血糖值总和/第10天所测空腹血糖个数。其中①②③为主要观察指标，④⑤⑥为次要观察指标。

2 结果

2.1 三组治疗前后平均血糖及平均空腹血糖变化 三组治疗第10天的平均血糖、平均空腹血糖均较治疗第1天下降(P均<0.05)，各组间平均血糖下降幅度、平均空腹血糖下降幅度差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

2.2 三组血糖达标率比较 A、B、C三组血糖在治疗10天后达标率分别为63.3%、30.0%、73.3%，C组达标率高于A、B组(P均<0.05)，A、B两组达标率差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 三组治疗前后平均血糖及平均空腹血糖比较

注：与同组治疗第1天比较，*P<0.05。

2.3 三组血糖达标天数及血糖达标后胰岛素用量比较 三组血糖达标天数方面，C组达标天数较其他两组短(P均<0.05)，而A、B两组达标天数无统计学差异。三组血糖达标后胰岛素用量差异无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 各组达标天数和血糖达标后胰岛素用量 比较

注：与C组比较，*P<0.05；与C组比较，﹟P<0.05。

2.4 三组低血糖发生率比较 三组中只有A组有3例发生血糖小于2.8 mmol/L，B、C两组中无发生血糖小于2.8 mmol/L，在血糖小于2.8 mmol/L的发生率方面无统计学差异。A组有3例发生夜间低血糖，C组中仅有1例发生夜间低血糖，B组中无患者发生夜间低血糖，在夜间低血糖发生率方面无统计学差异。三组中没有患者发生严重低血糖事件。

3 讨论

我国T2DM的患病人数不断攀升，给患者身体健康带来严重威胁并给社会经济造成巨大负担。由于我国患者对糖尿病认知水平低，血糖控制并不理想。我国进行的A1chieve研究中国基线结果提示，我国未得到控制的糖尿病患者平均HbA1c在9.5%以上，防控糖尿病已刻不容缓[13]。胰岛素“三短一长”强化降糖模式是通过中、长效胰岛素保证正常的肝糖原输出以控制空腹血糖，并通过短效或超短效胰岛素餐前大剂量注射以控制餐后血糖。英国UKPDS研究明确了早期胰岛素强化治疗，可以显著降低T2DM的大血管及微血管并发症[14]。Yang等[6]于2007～2008年对我国成人糖尿病流行病学研究调查显示，女性单纯餐后高血糖占50%，男性中占44%；空腹和餐后血糖均升高者，女性和男性中分别占85%和80%，这些数据表明了我国糖尿病患者血糖谱特点与西方国家以空腹血糖升高为主不同，我国T2DM患者是以餐后血糖升高为主，这为我国患者选择降糖用药带来启发。Wang等[1]开展的MARCH研究表明，我国T2DM患者以餐后血糖升高为主的特点。

本研究统计分析显示，三组治疗第10天的平均血糖较治疗第1天显著下降，表明三组的治疗方案均能显著降低血糖，在整体平均血糖下降幅度、平均空腹血糖下降幅度方面效果相当；三组血糖达标率、达标天数、胰岛素用量相比，C组不但有较高的血糖达标率，而且血糖达标时间明显缩短，表明C组相较其他两组具有血糖达标时间短优势，考虑原因可能为：①我国糖尿病患者以餐后血糖升高为主，因此在“三短一长”的强化胰岛素降糖治疗方案中，餐时胰岛素需要的剂量应更高，C组的治疗方案相较A两组而言，既满足了餐时胰岛素需要剂量高的要求，同时兼能有效降低空腹血糖； ②C组起始治疗方案在胰岛素起始便迎合了患者以餐后血糖升高为主的特点，减少了中间胰岛素调整的过程，节省降糖时间，可以更快且有效降低血糖，在根据血糖调整胰岛素过程中较A两组效果更好。

美国糖尿病协会及美国心脏学会基金会曾经联合发表声明指出，一次严重的医源性的低血糖及因此引发的心脑血管事件，可抵消医生将血糖控制在正常范围的益处，而UKPDS及DCCT研究都认为强化降糖治疗实现的血糖的良好控制是以低血糖为代价的。本研究发现，在低血糖事件方面A组血糖<3.9 mmol/L的发生率较其他两组高，A组发生血糖<2.8 mmol/L及夜间低血糖次数最多，且低血糖次数多发生在治疗前期，这可能是因为A组起始治疗方案中基础胰岛素所占比例较高，导致空腹血糖降低较明显有关。综合而言，在本研究中只有C组能在保证较低的低血糖发生率的同时兼顾较高的血糖达标率。

综上所述，40%甘精胰岛素+60%门冬胰岛素起始治疗方案可有效降低空腹血糖、不增加胰岛素用量，具有达标时间短、达标率高、低血糖发生率低等优势，提示在胰岛素四针强化治疗的起始比例选择上，需考虑到我国T2DM患者以餐后血糖升高为主的特点，可能需要倾向于基础胰岛素比例稍少而餐时胰岛素比例稍高的方案。