Hp感染对糖尿病肾病患者尿蛋白及炎症指标的影响

周飞，钟晓琴，刘丽秋

(1淄博市临淄区人民医院，山东淄博255400；2青岛大学医学院附属医院)

糖尿病肾病(DKD)已成为终末期肾病的主要病因，其发病机制是近年来研究的热点，但具体的机制仍未阐明[1]。最近炎症学说备受关注，认为炎症反应是DKD各阶段进展的危险因素之一[2]。幽门螺旋杆菌(Hp)作为一种需氧革兰阴性杆菌微生物，虽然本身不能进入血液循环，但其长期定植于胃黏膜后，可以导致胃上皮细胞表达IL-6、IL-8、TNF-α和IL-18等多种炎症因子入血[3]，在多种胃肠外疾病发病中发挥作用[4]。最近研究发现，糖尿病患者Hp感染率高于对照人群，而且DKD患者的Hp感染率高于非DKD人群，但目前对于Hp感染对DKD的影响及其参与DKD发病的机制尚不明确，相关研究较少。2013年6月～2016年9月，我们观察了Hp感染对不同阶段DKD患者尿蛋白水平、炎症介质水平的影响，探讨Hp感染在DKD发病中的作用及机制。

1 材料与方法

1.1 临床资料 选择在淄博市临淄区人民医院肾内科、内分泌科就诊的伴消化不良症状[11]的DKD患者133例，男59例、女74例，年龄(50.2±9.6)岁，病程(8.9±2.5)个月。纳入标准：年龄>35岁；有消化不良、腹部不适症状；有2型糖尿病病史，符合美国糖尿病协会(ADA)1997年提出的糖尿病诊断标准；DKD诊断标准符合2012年KDIGO指南定义[5]，尿白蛋白排泄率(UAE)>30 mg/24 h，eGFR >60 mL/(min·1.73 m2)；14C呼气试验和血清Hp IgG抗体检测结果呈双阳性或双阴性；UAE、eGFR资料齐全。排除标准：14C呼气试验和血清Hp IgG抗体检测结果只有一项阳性；血清Hp IgG抗体呈弱阳性且拒绝复测；过去的4个月曾应用抗菌药物；合并需要药物治疗的活动性感染；合并自身免疫性疾病；不同意参加本研究。所有纳入患者按照UAE水平分为DKD1组(微量白蛋白尿组，UAE 30～300 mg/24 h)72例、DKD2组(临床蛋白尿组，UAE>300 mg/24 h)53例。两组性别、年龄、BMI、空腹血糖、糖化血红蛋白、血压、血脂差异无统计学意义。

1.2 Hp感染情况检测

1.2.114C呼气试验 患者禁食4 h以上。吞服14C尿素胶囊(1 μCi)1粒，静坐20 min。向呼气卡吹气5～10 min，直到指示片的颜色由蓝变白。将卡插入14C检测仪，仪器自动进行放射剂量检测。如果第一次检测结果不确定时，重复检测一次。

1.2.2 血清Hp IgG抗体检测 所有患者空腹12 h抽早晨静脉血，以ELISA法检测血清IgG anti-Hp水平，严格按说明书的步骤进行操作。抗体指数阳性对照孔平均值≥1.1者为Hp阳性，阴性对照平均值<0.9者为Hp阴性，临界值0.9～1.1为弱阳性，弱阳性建议复测1次，仍阳性者确定为Hp阳性。

1.2.3 Hp感染评价标准 Hp阳性定义为血清Hp IgG抗体和14C呼气试验结果双阳性，阴性标准为血清Hp IgG抗体和14C呼气试验结果双阴性。

1.3 血清炎症介质C反应蛋白(CRP)、IL-8、TNF-α水平检测 取患者空腹静脉血，应用CRP检测试剂盒(胶乳增强免疫比浊法)检测CRP水平，ELISA法检测IL-8、TNF-α水平。

2 结果

2.1 Hp感染情况 DKD1组Hp阳性45例、Hp阴性27例，DKD2组Hp阳性34例、Hp阴性19例。DKD1组、DKD2组Hp感染率分别为62.5%、53.9%，两组Hp感染率差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组Hp阳性、阴性者UAE、eGFR比较 DKD1组、DKD2组中，Hp阳性者UAE均高于Hp阴性者(P均<0.05)；两组中Hp阳性与阴性患者eGFR差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 两组Hp阳性、阴性者炎症介质水平比较 DKD1组、DKD2组中，Hp阳性者CRP、IL-8、TNF-α 水平均高于Hp阴性者(P<0.05或0.01)。见表2。

表1 两组Hp阳性和Hp阴性者UAE、eGFR比较

注：与同组Hp阴性者比较，*P<0.05。

表2 两组Hp阳性和Hp阴性者炎症介质水平比较

注：与同组Hp阴性者比较，﹟P<0.01，*P<0.05。

3 讨论

DKD发病机制复杂，炎症反应在其中的作用逐渐得到关注和重视[6]。很多感染性疾病可以通过增加炎症反应引起血管内皮损伤，从而参与DKD的进展，如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、衣原体、巨细胞病毒、EB病毒等[7]。Hp是消化系统最常见的感染病菌，平均感染率能达到50%左右。研究表明，持续的Hp感染能诱发慢性炎症和免疫反应，进一步导致原位和其他器官的损害，如冠心病、动脉粥样硬化、糖尿病等[8]。近年研究发现，DKD患者的Hp感染率高于非DKD人群，Hp感染可能通过影响血糖代谢、血脂水平，促进DKD进展。但目前，对Hp感染对DKD的影响及其参与DKD发病的机制尚不明确[9]。

内皮功能受损及炎症反应导致的微量白蛋白排泄增加，是糖尿病患者最早出现肾脏损害的信号[5]。研究发现，Hp感染也可以导致系统性的炎症反应和血管内皮损伤[10]，因此，有可能通过损伤肾小球微血管导致UAE增加。目前，针对Hp感染与DKD患者UAE的关系研究很少。Tanriverd[11]研究发现，Hp阳性的糖尿病患者较Hp阴性患者有更高的尿微量白蛋白水平。Lin等[12]研究显示，同时伴有糖尿病和Hp感染的人群，其发生终末期肾衰竭的风险较正常人群高20.5倍，认为Hp感染是肾功能下降的因素之一。但Alimadadi等[13]研究发现，根除Hp对肌酐清除率变化的影响无统计学差异。因此，Hp感染是否作为DKD的危险因素，影响尿蛋白水平、进而导致肾功能的恶化还不确定。本研究发现，DKD1组、DKD2组中Hp阳性者UAE均高于Hp阴性者，提示Hp感染可能增加了DKD患者尿蛋白排泄，而尿蛋白水平增加是糖尿病肾病进展的重要标志之一，表明Hp感染可能促进了DKD疾病的进展，是DKD进展的危险因素之一，但是通过何种途径尚不清楚；两组中Hp阳性与阴性患者eGFR差异均无统计学意义，提示Hp感染可能对肾功能影响轻微。考虑本研究对eGFR的观察只限于慢性肾脏病1期和2期的患者[eGFR>60 mL/(min·1.73 m2)]，没有纳入大多数肾衰竭的患者，可能是得出Hp阳性与阴性患者eGFR差异均无统计学意义的原因。

Hp感染的胃黏膜的病理组织及血清中发现多达35种炎症因子水平增高，多种炎症介质之间存在相互作用。糖尿病与Hp导致的胃肠道疾病发病机制中存在相同的炎症因子，如CRP、IL-8、IL-6、TNF-α等[4]。Schram等[22]研究发现，炎症因子CRP、IL-6、TNF-α与糖尿病微血管患者UAE增加和血管内皮损伤有关。也有研究发现，炎症因子CRP、VCAM-1与DKD患者白蛋白尿异常密切相关。CRP是血清中较易检测的蛋白质，反映机体的炎症状态，可以使ICAM-1和单核细胞化学诱导蛋白1(MCP-1)水平增加，而后两者参与血管动脉硬化，是内皮功能损伤的重要标志。血清CRP可能作为联系细胞因子的激活和炎症反应的物质之一，参与糖尿病并发症的发生[14]。IL-8是由多种类型的细胞包括单核细胞、淋巴细胞、纤维细胞、内皮细胞、系膜细胞等产生的炎症因子。TNF-α是IL-8的趋化因子。本研究发现，DKD1、DKD2组内Hp阳性者的CRP、IL-8、TNF-α水平均高于Hp阴性者，提示无论DKD1、DKD2患者，Hp阳性患者的炎症因子CRP、IL-8和TNF-α水平均较Hp阴性组高，表明Hp感染导致的慢性炎症反应可能增加了DKD尿蛋白排泄率，从而影响DKD进展。

综上所述，感染Hp的DKD患者较Hp阴性患者有更高的UAE和炎症因子水平，Hp感染可能是导致DKD进展的机制之一。由于本研究样本量小、研究区域比较局限，Hp感染是否是DKD进展的独立危险因素之一还有待于进一步研究证实。