妇科手术患者术后使用低分子肝素钙预防下肢深静脉血栓形成的效果及安全性观察

索宏兵，张蓓

(1 徐州医科大学，江苏徐州221004；2 淮安市洪泽区人民医院；3 徐州市中心医院)

下肢深静脉血栓形成是妇科手术患者术后的严重并发症之一，若发现、治疗不及时，不仅会影响肢体的功能，甚至血栓脱落可引起肺栓塞而导致患者死亡。妇科临床上，下肢深静脉血栓形成的发生常见于剖宫产术后，其次是恶性肿瘤手术及盆腔内手术。有研究报道，高龄患者妇科手术后下肢深静脉血栓形成发生率为9.2%～15.6%，而引起致死性肺栓塞的概率约占其中的46%[1,2]。低分子肝素钙的主要成分为低分子肝素，从普通肝素中分离提取而来，通过抑制凝血因子Ⅹa的活化来发挥抗凝作用。既往研究表明，在脾切除手术后使用低分子肝素钙可有效预防门静脉血栓形成[3]；此外也有研究表明，联合使用低分子肝素钙和尿激酶可安全有效地治疗下肢深静脉血栓形成[4]。然而，目前临床上对于妇科手术后使用低分子肝素预防下肢深静脉血栓形成的效果还不明确。本研究回顾性分析了126例妇科手术患者的临床资料，旨在评价妇科手术后使用低分子肝素钙预防下肢深静脉血栓形成发生的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2013年4月～2018年12月在淮安市洪泽区妇产医学中心行妇科手术治疗的患者126例。纳入标准：①年龄>40岁；②手术时长超过1 h；③术前彩色多普勒超声检查周围血管未见双下肢深静脉血栓及静脉瓣膜功能不全；④患者腿部皮肤情况良好，近1年内无下肢部位手术史。排除标准：①现有双下肢血管静脉炎；②血小板<100×109/L或有凝血功能障碍；③手术前1月内有抗凝药物使用史；④有出血倾向如消化道出血、颅内出血等；⑤合并有其他脏器功能衰竭；⑥妊娠期妇女。根据术后是否使用低分子肝素钙分为对照组与观察组各63例。观察组年龄(57.6±8.4)岁，BMI(23.2±3.5)kg/m2，合并糖尿病20例、高血压12例、高血脂5例，行盆腔肿瘤手术36例、腹腔镜手术27例，手术时长(98.3±27.2)min；对照组年龄(53.4±6.5)岁，BMI(24.1±3.2)kg/m2，合并糖尿病17例、高血压8例、高血脂7例，行盆腔肿瘤手术40例、腹腔镜手术23例，手术时长(98.0±33.0)min。两组临床资料具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。

1.2 术后预防下肢深静脉血栓形成处理方法 对照组术后仅给予常规双下肢气压治疗，同时行常规护理预防下肢静脉血栓；观察组则在对照组常规治疗基础上加用低分子肝素钙，术后1～3 d肌内注射3 075 U，术后4～7 d肌内注射4 100 U。

1.3 下肢深静脉血栓形成观察方法 术前及术后第1、3、7天，两组均行下肢血管彩色多普勒超声检查；如患者手术后出现下肢疼痛、肿胀或凝血功能异常时，立即行彩色多普勒超声检查。诊断参照2017年中华医学会外科学分会血管外科学组制定的第3版《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南》[5]，并结合APTT、D-二聚体水平及临床表现如肢体疼痛肿胀、血栓部位有压痛感、Neuhof及Homans征阳性或出现活动受限等。术后1年内对两组患者进行规律随访，观察下肢深静脉血栓形成情况。

1.4 凝血指标及不良反应观察方法 术后第3天，均常规复查患者血小板计数及D-二聚体等指标。术后1周内，观察发肝素引起的血小板减少症(HIT)、皮下瘀斑、切口出血、下肢肿胀或疼痛等不良反应。

2 结果

2.1 两组术后深静脉血栓形成发生情况比较 观察组术后1周内未发生下肢深静脉血栓形成。对照组术后术后1周内有5例(7.9%)发生下肢深静脉血栓形成，立即给予低分子肝素钙加华法林治疗，密切监测凝血功能指标，维持INR值在2.0～3.0；其中，3例下肢静脉血栓在2周复查时消失，2例2周时复查彩超发现血栓有明显减小但未完全消失，需长期进行华法林抗凝治疗。术后1周内，观察组术后深静脉血栓形成发生率低于对照组(P<0.05)。术后随访1年，两组均无下肢深静脉血栓形成发生。

2.2 两组术后血小板、D-二聚体比较 术后第3天，两组血小板计数差异无统计学意义，观察组血浆D-二聚体低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组术后血小板、D-二聚体比较

2.3 两组术后不良反应比较 观察组发生皮下瘀斑/切口出血7例、下肢肿胀或疼痛4例，对照组分别为4、6例，两组均未发生HIT。两组术后不良反应率差异无统计学意义。

3 讨论

下肢深静脉血栓形成是外科手术尤其是妇科手术患者术后的常见并发症，易引起肺栓塞等严重后果。有研究表明[6]，外科手术后3～4 d是下肢深静脉血栓形成的高发期，围手术期采用预防性抗凝可明显降低该并发症的发生。然而，目前对于采取何种抗凝方案还未达成一致认识。目前，对下肢深静脉血栓形成的预防方案主要分为物理预防和药物预防两种[7]。前者如压力阶梯弹力袜、外来充气压迫法、下肢间歇性气囊加压等方法，但临床操作较为复杂，且影响术后及时下床活动，因此在临床上受到一定的限制。药物治疗主要包括预防性使用肝素、低分子肝素、阿司匹林、华法令等药物。其中，低分子肝素钙抗凝效果较好，且不良反应少，在临床上应用较多。有研究表明，外科术后预防性的使用低分子肝素抗凝可有效减少下肢深静脉血栓形成的发生率，降低死亡风险[8～10]。

低分子肝素是使用生物化学方法从普通肝素中解聚后所合成的低分子肝素片段，主要通过抗凝血因子Ⅹa的活性来发挥抗凝和抗血栓作用，相对分子质量4 000～6 000 kD[11]。与普通肝素相比，低分子肝素钙可以刺激血管内皮细胞产生纤溶酶原激活物及外源性凝血途径抑制物，但对抗凝血因子Ⅱa及抗凝血酶的活性则较低；因其在抑制血栓形成的同时，不会被血小板Ⅳ因子所中和，并对血小板的聚集反应及与纤维蛋白原的结合抑制作用较弱，大大减小了出血等并发症的发生率[12]。低分子肝素钙经皮下注射后，半衰期为3～6 h，具有分子量小、生物利用度高、对血管通透性好以及不影响凝血时间等优点。手术后患者处于应激状态，血中促凝血物质的释放一般在术后3～7 d达到高峰。因此，连续给予预防性低剂量的低分子肝素钙不需常规监测凝血功能[8]。

本研究结果表明，对照组术后未使用预防性抗凝深静脉血栓形成的风险为7.9%，观察组术后给予预防性抗凝后深静脉血栓形成发生率为0，表明妇科手术后预防性使用低分子肝素钙可以显著降低下肢深静脉血栓形成发生风险。研究表明，对比术后使用低剂量肝素(125 U/kg，3次/d)、高剂量低分子肝素(6 000 U，1次/d)、低剂量低分子肝素(4 000 U，2次/d)3种抗凝方案，发现在预防深静脉血栓形成发生风险方面并无明显差异，且每天皮下注射3次低剂量肝素会增加出血风险[9]。另一项研究则表明，在断肢再植手术后，使用低分子肝素较普通肝素相比均能有效的预防周围血管血栓形成，但是普通肝素易导致伤口渗血、皮下出血等并发症，表明低分子肝素用于预防血栓形成安全性更高[13]。

但随着低分子肝素钙使用剂量的增加，可引起出血的风险增大，因此需密切监测来凝血功能以确保其安全性。本研究发现，使用低分子肝素钙预防性抗凝的患者血小板计数与对照组并无明显差异。血浆D-二聚体是纤维蛋白单体经纤溶酶水解后所产生的一种特殊的降解产物，是特异性反映纤过程的标志物，其水平的升高常常提示血管内有活动性的血栓形成或者是存在纤溶亢进。本研究发现，对照组患者血浆D-二聚体水平较高，可能是因为术后患者处于应激状态，血液黏稠度增高、凝血因子及促凝血物质释放较多所引起；而观察组患者术后血浆D-二聚体水平在使用低分子肝素钙预防后明显降低，表明预防抗凝可大大降低下肢深静脉血栓形成的发生风险。本研究结果显示，与常规术后治疗相比，观察组不良反应发生率并未增加，表明术后7 d内应用低分子肝素钙抗凝是较为安全的。

综上所述，妇科手术患者术后预防性使用低分子肝素钙可以有效降低下肢深静脉血栓形成的发生风险，且无明显不良反应发生，值得临床推广应用。