中国儿童难治性支原体肺炎主要危险因素的Meta分析

宋均亚，李季阳，梁学超，潘月丽，袭雷鸣

(1山东中医药大学，济南250014；2华夏出版社；3山东中医药大学附属医院)

肺炎支原体(MP)是儿童呼吸系统感染重要而常见的病原体之一。MP感染导致的肺炎支原体肺炎(MMP)大多病情较轻，但近年来，耐药MP菌株增加，难治性MPP(RMPP)在儿童社区获得性肺炎(CAP)中的发生比例呈升高趋势，其病程长、疗效差、并发症多，甚至危及患儿生命[1,2]。因此，如何通过危险因素早期识别RMPP，对阻断病情进展、减少并发症、改善患儿预后尤为重要。本研究对2010年1月～2018年2月发表的关于中国RMPP患儿发病危险因素的文献进行系统评价，探讨中国儿童发生RMPP的主要危险因素。

1 资料与方法

1.1 资料来源

1.1.1 数据库 通过计算机检索中文[中国知网(CNKI)、中国生物医学文摘数据库(CBM)、维普(VIP)、万方数据库]和外文数据库(Pubmed、Web of Science)中关于中国儿童RMPP危险因素的文献，检索时间2010年1月1日～2018年2月1日。另外，对已纳入文献中的参考文献进行追溯。

1.1.2 检索策略 采取主题词与自由词结合的方式进行检索，中文检索词为“儿童，难治性支原体肺炎，重症支原体肺炎，危险因素，高危因素”；英文检索词为“children，refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，risk factors， China”。对于检索到的文献导入Endnote进行查重和筛选。

1.2 文献纳入排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究内容为关于中国儿童发生RMPP的危险因素；②设计类型为病例对照研究且统计方法正确；③RMPP定义明确且基本相同，即经大环内酯类抗菌药物正规治疗7 d及以上，临床症状加重，仍持续发热、肺部影像学所见加重[1]；④有明确的原始数据、比值比(OR)或标准化均数差(SMD)值及各自的95%CI，或以上可通过计算得出。

1.2.2 排除标准 ①综述、科普及重复发表的文章；②数据明显有误或未提供可用于分析的数据的文献；③包含成年人资料的文献。

1.3 文献质量评价 采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)标准对符合标准的文献进行评价。其中，0～4分为低质量研究，5～9分为高质量研究。由2名研究员独立完成，评价结果如出现分歧，则咨询专家。

1.4 统计学方法 采用Revman5.3完成纳入文献的异质性检验及OR/SMD值、95%CI合并计算。以P>0.05和I2<50%为检验水准，同时满足以上两个条件时表明合并效应量同质，使用固定效应模型(FE)进行Meta分析；反之，则表明存在异质性，采用随机效应模型(RE)进行Meta分析。通过比较固定和随机效应模型的结果进行敏感性分析，采用Stata12.0中的Egger′s检验评价发表偏倚。

2 结果

2.1 文献基本特征 检索到文献126篇，按照纳入排除标准，并对文献质量进行评价，最终纳入文献23篇[3～25]，累计患儿4 702例，其中RMPP患儿1 674例、普通MPP患儿3 028例，NOS评分6～8分。见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.2 RMPP主要危险因素Meta分析结果 鉴于每篇文章所研究的危险因素不尽相同，最终归纳出RMPP的9个常见危险因素，包括年龄、WBC、CRP、ESR、LDH、大环内酯类药物应用时间、大片状病变、肺下叶病变和发热≥10 d。Meta分析结果表明，年龄与RMPP的发生无统计学意义，而WBC、CRP、ESR、LDH、大环内酯类药物应用时间、大片状病变、肺下叶病变和发热≥10 d是RMPP的危险因素，见表2。因分析因素较多，本文仅以年龄和下叶病变为例绘制森林图，见图1、2。

2.3 敏感性分析 对各因素分别采用FE和RE计算合并统计量，发现年龄的FESMD值为0.16(0.09～0.23)，而RESMD值为-0.05(-0.58～0.49)，包含了无效值0，且差异无统计学意义。其余因素两种模型合并SMD及其95%CI结果较接近，表明其分析结果较可靠，见表3。

2.4 发表偏倚分析 对各因素发表偏倚进行Egger′s检验，结果示WBC、CRP、ESR存在发表偏倚(P均<0.05)，见表3。

表2 中国儿童RMPP危险因素的异质性检验及Meta分析

图1 年龄与RMPP相关性的森林图

图2 肺下叶病变与RMPP相关性的森林图

表3 敏感性分析和Egger′s检验结果

3 讨论

儿童MPP全年均可发生，秋末冬初常为发病高峰期，各地报道的发病率有较大差异，通常认为每3～7年可发生一次地区或全球范围内的流行。RMPP诊断通常是回顾性的，尚缺乏早期特异性方法，若对RMPP早期判别不足，易延误治疗时机，导致重症肺炎甚至遗留后遗症。因此，如何早期识别RMPP成为目前的研究热点。目前，大量文献报道了国内MPP儿童发生RMPP的危险因素，但大多存在观察样本小、研究人群局限以及实验结果不一致等问题，且关于各因素与RMPP的关联性及关联强度的报道较少。因此本研究采用Meta分析的方法，将国内外的相关文献进行汇总分析，通过扩大样本量进而增加了研究的可靠性。

本Meta分析结果显示，年龄不是RMPP的危险因素。部分研究认为，年龄越小的患儿，越容易发生RMPP，这可能与年幼儿自身因素相关，其免疫系统功能较弱，同时肺组织发育不够成熟，纤毛运动较差，气道较狭窄等，使得MP感染对婴幼儿肺部造成的损伤更大，更易导致RMPP[3,5,6,17,20,24]。但也有部分研究认为，年长儿更易出现RMPP，可能与年长儿童免疫系统发育更趋完善、免疫应答易过强等有关[4,8,15,19,22]。而贺登科[23]对患儿年龄进行分层分析，结果发现0～3岁、7～9岁的OR值均<1，为RMPP的保护因素，且与国外研究类似[26]。本研究将上述结果进行合并后，发现年龄与是否出现RMPP无关；异质性分析发现各研究异质性较大，但文献未对年龄进行具体分层，故无法进行亚组分析，因此各年龄段与RMPP发生是否有相关性，有待进一步的大样本研究。

WBC、CRP和ESR为临床常用的反映机体感染的指标，其中CRP不受年龄、性别等的影响，是急性、非特异性炎症指标。ESR可受年龄等的影响，但对于已确诊的患儿，ESR是评估RMPP病情发展的重要指标，其意义甚至超过CRP[27]。既往研究显示，普通MPP患儿WBC、CRP、ESR亦有升高，但是发生RMPP的患儿三者升高更明显，现有报道以定量研究为主，因此无统一的参考标准。部分定性研究中，把CRP≥40 mg/L作为发生RMPP的危险因素[10,25]，甚至可≥100 mg/L[28]。周兰芝[7]认为当CRP≥22.05 mg/L时，提示为RMPP。刘金荣等[25]认为当CRP为40 mg/L临界值时，诊断RMPP的敏感性为96%，特异性为90%。王红连等[10]认为ESR≥50 mm/h、张炎等[28]认为ESR≥80 mm/h是发生RMPP的独立危险因素。WBC、CRP、ESR的显著升高，一方面说明机体存在强烈的炎症反应，这与RMPP的免疫损伤机制相符，免疫应答越强烈，病情越不易控制，并发症越多，发生RMPP的几率就越高；另一方面，患儿可能存在混合感染。国外研究表明，52%的MPP患儿存在混合感染，且以混合细菌感染为主(肺炎链球菌多见)[29]。此外国内学者发现，RMPP单纯大环内酯类药物治疗组有效率为66.67%，而联合头孢菌素治疗组有效率则为95.65%，且后者疗效更为优越，间接提示了存在混合感染的可能性大[30]。这也提示，早期运用激素能抑制MP强烈的变态反应，适当联合其他抗菌药有利于增强疗效，改善预后。

LDH广泛存在于心肾、骨骼肌及肺组织中，当细胞溶解或胞膜受破坏时，可释放到胞外，引起血清LDH水平升高。Lung等[31]认为当患儿肺组织严重受损时，血清LDH迅速升高，可以作为诊断肺损害程度的可靠指标。Lu等[19]报道，LDH预示RMPP发生的ROC曲线下面积为0.718，将LDH的截断值定为379 IU/L。Zhang等[32]认为，LDH>417 IU/L是提示RMPP的独立危险因素。本研究表明，RMPP患儿血LDH水平明显高于普通MPP患儿，提示RMPP的脏器损害较普通患儿广泛且严重，因此可根据LDH水平判定病情发展，观察临床疗效。

大环内酯类药物应用延迟是RMPP的危险因素之一。有报道SMPP发病后9 d内及时给予合理的抗生素进行治疗，可显著降低患者病死率[33]。大环内酯类药物是目前治疗MPP的首选药物，早期使用能有效控制MPP进展，而对于该类药物的使用临床无统一标准，多为经验性用药，但多中心回顾性分析显示经验性大环内酯类药物能有效缩短MPP患儿的病程和住院时间。但是，值得注意的是，近年关于耐药MP菌株的报道较多，这可能也与大环内酯类的滥用有关。对疑诊为MPP的患儿，早期经验性应用大环内酯类药物临床获益较大，但具体的使用标准仍有待确定。

RMPP患儿出现大片状病变(≥2/3肺叶)下叶病变比例高，提示这类患儿的肺部损伤范围更广、程度更大、部位更深，临床医师在观察到大叶性肺炎合并胸腔积液时，应考虑RMPP的可能。如沈科等[18]报道，RMPP组患儿肺部有92.3%的发生大片状病变，而普通组仅为2.8%，RMPP组有65.4%的患儿累及下叶，而普通组只有18.3%。

持续发热尤其是高热是RMPP的重要临床表现之一，多数MPP患儿经及时的大环内酯类药物治疗后发热、咳嗽等临床症状可逐渐减轻，但部分患儿即使及时用药后(治疗常超过7 d)，仍发生病情进展，出现持续发热、中毒症状、肺部影像学病变范围扩大等肺内外并发症，称为难治性MPP或重症MPP。RMPP患儿除发热时间长外，还可表现为热峰较高。通常认为持续发热与MP感染引发机体过度炎症反应相关。现有研究多比较RMPP患儿和普通MPP患儿发热时长或热峰，本研究纳入发热是否超过10 d的研究，更具实用性。

如何早期识别RMPP是所有儿科医生应共同关注的问题。本研究表明，结合患儿临床特点，针对发热≥10 d、WBC升高、CRP升高、ESR升高、LDH升高，影像学表现为大片状病变、肺下叶病变，大环内酯类药物应用延迟的患儿，应引起重视，早期干预，警惕RMPP的发生。本研究的局限性：①发热≥10 d、大片状病变纳入文献较少；②WBC、CRP、ESR存在发表偏倚，这可能与所纳入的研究阳性发表率较高有关。③纳入研究均为观察性研究，部分更详细的信息无法获得，因而结果可能受到偏倚、混杂等因素影响。在今后的研究中，应尽可能开展高质量的病例对照研究，确定RMPP危险因素中WBC、CRP、ESR等的最佳截断值，并开展前瞻性研究，对RMPP的相关危险因素进行验证和补充。