脾多肽辅助FOLFOX化疗治疗晚期胃癌的效果及对患者生存质量、免疫功能的影响

毛光华，王军，贾林梓，冯爱萍

(山西省肿瘤医院，太原030000)

流行病学研究表明，晚期胃癌的发病率超过856/万人；在合并有相关高危因素的人群中，其发病率可进一步上升[1]。晚期胃癌能够缩短患者的无瘤生存时间，加速恶病质的发生风险[2]。FOLFOX化疗方案能够促进肿瘤细胞凋亡，降低肿瘤复发和转移的风险，进而延缓晚期胃癌的病情进展。但长期临床随访观察发现，晚期胃癌患者单纯化疗后的病情缓解水平仍然较低，病死率仍然较高[3，4]。脾多肽注射液能够提高体内T淋巴细胞的活化程度，进而促进淋巴细胞对于肿瘤细胞的灭活，改善患者的机体免疫功能。2016年2月～2018年2月，我们观察了晚期胃癌患者应用脾多肽辅助FOLFOX化疗的效果及其对患者生存质量的影响，并通过检测其免疫细胞及免疫调节因子如白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素6受体(sIL-6R)、IL-2、可溶性糖蛋白130(sGP130)水平变化，探讨脾多肽注射液改善相关临床结局的作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择同期山西省肿瘤医院收治的晚期胃癌患者200例。纳入标准：①胃癌的诊断符合中华医学会制定的标准[5]；②TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；③KPS评分≥70分；④均为首次接受化疗的首诊者；⑤具有可测量的实体病灶；⑥预计生存时间﹥3个月。排除标准：①转移性胃癌；②具有手术史、放化疗病史；③肝肾功能疾病；④血液系统疾病；⑤对本研究化疗药物严重不耐受。采用随机数字表法分为观察组和对照组各100例。观察组男58例、女42例，年龄(62.5±8.5)岁，TNM分期Ⅲ期60例、Ⅳ期40例，组织学分化程度为低分化30例、高分化28例、中分化42例，KPS评分(75.2±3.9)分。对照组男60例、女40例，年龄(63.2±7.7)岁，TNM分期Ⅲ期64例、Ⅳ期36例，组织学分化程度为低分化35例、高分化26例、中分化39例，KPS评分(75.6±3.2)分。两组年龄、性别、TNM分期、分化程度、KPS评分比较差异无统计学意义。本研究经医学伦理委员会批准，患者知情同意。

1.2 治疗方法 对照组仅行FOLFOX方案化疗，21 d为1个疗程，连续化疗6～8个疗程。FOLFOX方案：奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注；亚叶酸钙400 mg/m2，静脉滴注；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉滴注。观察组在对照组化疗方案基础上，联合应用脾多肽注射液。具体方法：将脾多肽注射液10 mL加入500 mL葡萄糖溶液中静脉滴注，1次/d，连续治疗7 d为1个疗程，连续治疗6～8个疗程。治疗结束1个月后，进行疗效评价。

1.3 化疗效果评价方法 参照RECIST实体瘤疗效评价标准：完全缓解(CR)为可见病灶完全消失，维持1个月以上；部分缓解(PR)为肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达到50%以上；疾病稳定(SD)为肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小﹤50%，增大﹤25%；疾病进展(PD)为出现一个或多个病灶的肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积﹥25%。总有效率=(CR+PR)例/总例数×100%。

1.4 生存质量评价方法 生存质量采用世界卫生组织生存质量测定量表简表(WHOQOL-BREF)进行评估，主要包括生理、心理、社会、环境4个领域，各个领域评分越高，患者的生存质量越高。

1.5 免疫细胞比例及免疫调节因子检测方法 治疗前后采集患者清晨空腹血5 mL，置于肝素钠抗凝管中；采用FACS calibur流式细胞仪双色抗体标志法检测T淋巴细胞比例，包括CD3+、CD4+、CD8+T细胞及自然杀伤细胞(NK)。治疗前后采集肘部静脉血4 mL，1 500 r/min离心15 min，收集上清液，采用ELISA法检测免疫调节因子包括sIL-6R、sGP130、IL-2、IL-6水平。DG5033A酶标仪购自南京华东电子科技公司，按照说明书操作。

2 结果

2.1 两组化疗效果比较 治疗结束后，观察组中97例完成随访，对照组中95例完成随访。观察组化疗后CR 20例、PR 53例、SD 21例、PD 3例、总有效率75.26%，CR 17例、PR 42例、SD 31例、PD 5例、总有效率62.11%，观察组总有效率高于对照组(χ2=3.864，P=0.049)。

2.2 两组生存质量评分比较 治疗前，两组生存质量各领域评分差异无统计学意义；治疗后，观察组生理领域评分高于对照组(P﹤0.05)。见表1。

表1 两组生存质量评分比较(分，

注：与对照组治疗后比较，*P<0.05。

2.3 两组外周血T淋巴细胞比例比较 治疗后，观察组CD3+、CD4+T细胞及NK细胞比例高于对照组，CD8+T细胞比例低于对照组(P均﹤0.05)。见表2。

表2 两组外周血T淋巴细胞比例比较

注：与对照组治疗后比较，*P<0.05。

2.4 两组血清sIL-6R、sGP130、IL-2、IL-6水平比较 治疗后，观察组血清sIL-6R、sGP130、IL-6水平低于对照组而IL-2高于对照组(P均﹤0.05)。见表3。

表3 两组血清sIL-6R、sGP130、IL-2、IL-6 水平比较

注：与对照组治疗后比较，*P<0.05。

3 讨论

饮食习惯的改变、幽门螺杆菌的感染，均能促进胃黏膜上皮细胞的异常病变，增加晚期胃癌的发生风险。特别是在具有相关家族史的人群中，胃癌的发生风险进一步上升[6]。临床观察发现，胃癌患者3年生存率不足45%[7,8]。目前，静脉辅助化疗在晚期胃癌的诊疗过程中发挥重要作用。FOLFOX化疗方案包括亚叶酸钙、奥沙利铂及氟尿嘧啶，可促进胃癌细胞的凋亡分解，降低癌细胞的浸润能力。但部分随访研究发现，单纯依靠FOLFOX化疗方案治疗后，晚期胃癌患者的免疫功能下降较为明显，由免疫功能紊乱导致的继发性感染发生率较高[9]。

脾多肽注射液是从小牛脾脏中提取的生物活性因子，其成分包括了多种生物多肽及氨基酸，能够通过提高抗原提呈细胞的提呈作用，增加T淋巴细胞的活化程度[10]。脾多肽注射液具有调控机体非特异性免疫功能的价值，其能够提高T淋巴细胞的致敏能力，促进下游NK细胞的杀伤作用；脾多肽注射液还能够调节机体内的巨噬细胞及单核细胞的功能，提高相关效应细胞对于肿瘤细胞的吞噬作用，从而促进癌细胞的凋亡[11～13]。本研究发现，观察组患者采用脾多肽注射液治疗后，其总有效率明显高于单纯静脉化疗的对照组，提示脾多肽注射液能够显著改善患者的病情，降低晚期胃癌患者的病情进展风险。其原因为脾多肽注射液能够提高机体T淋巴细胞的应答水平，促进其对于残留肿瘤细胞的杀伤，进而提高了静脉化疗的效果和化疗敏感性。金帅等[13]研究也认为，在常规化疗方案的基础上，联合脾多肽注射液治疗，能够提高15%左右的静脉化疗有效率；同时脾多肽注射液治疗时间越长、治疗时机越早，治疗后的胃癌患者的病情缓解程度越高。CD3+、CD4+、CD8+T细胞及NK细胞是评估患者体内T淋巴细胞功能的指标。本研究发现，治疗后观察组外周血CD3+、CD4+T细胞及NK细胞上升而CD8+T淋巴细胞下降。这提示脾多肽注射液联合治疗后，可以显著提高机体的淋巴细胞免疫，降低抑制性T淋巴细胞亚群的激活风险。sIL-6R、sGP130、IL-6不仅能够参与到趋化因子的富集、炎症反应的激活过程，同时IL-6还能够影响到Th1/Th2免疫评估，IL-2能够增强淋巴细胞抗原提呈能力；同时，sIL-6R、sGP130、IL-6还能够抑制树突状T淋巴细胞的激活，降低机体的细胞免疫功能。本研究显示，治疗后观察组患者血清sIL-6R、sGP130、IL-6下降而IL-2明显的上升，提示脾多肽注射液对于胃癌患者的体内免疫调节细胞因子具有改善作用。分析脾多肽注射液的作用机制可能包括[14]：①脾多肽注射液能够增加Th1细胞表面抗原的表达，提高了肿瘤诱导下的IL-2释放；②脾多肽注射液能够发挥其双向调节机制，抑制肿瘤细胞的糖酵解，避免肿瘤细胞过度激活导致的sIL-6R、sGP130、IL-6的释放。最后本研究还发现，脾多肽注射液治疗后患者生理领域的评分明显的改善，进一步提示了脾多肽注射液的临床治疗效果。

综上所述，脾多肽注射液能够显著抑制病情的进展，改善患者的免疫功能，降低血清sIL-6R、sGP130、IL-6水平，改善患者的生理评分。