中性-淋巴细胞比和预后营养指数在膀胱癌根治术患者预后评估中的价值

汪 赛，梁朝朝,2,3，周 骏,2,3，施浩强,2,3，杨 诚,2,3，王建忠,2,3

膀胱癌是临床上常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，其发病率位于全身恶性肿瘤的第9位，死亡率位于第13位[1]。根治性膀胱切除术是重要的手术方式，适用于肌层浸润性膀胱癌、高级别T1期肿瘤，多发复发的高级别肿瘤等[2]。患者预后受多种因素的影响，先前研究[3-4]表明系统性炎症反应和免疫状态的改变与肿瘤的发生发展有关。中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)作为系统性炎症反应的有效指标之一，有研究[5-6]证实其与多种肿瘤的预后相关，如胃癌、肺癌等。预后营养指数(prognostic nutritional index，PNI)最早是用来评估外科手术患者的营养状况、手术风险及术后并发症，目前研究[7-8]显示PNI与多种肿瘤的预后情况有关，是判断预后的有效指标。该研究通过联合检测NLR和PNI，来探讨其在膀胱癌根治术患者预后评估中的价值。

1 材料与方法

1.1 病例资料回顾性分析2012年1月～2017年11月安徽医科大学第一附属医院泌尿外科收治的膀胱癌患者临床资料。纳入标准：① 病理证实为膀胱癌；② 行根治性膀胱切除术；③ 术前无感染、血液系统疾病等影响血常规的因素。排除标准：① 临床资料不完整；② 无随访记录；③ 围手术期出现严重并发症；④ 术前接受放化疗。符合纳入标准的患者共213例，收集患者的临床病理资料：性别、年龄、吸烟史、高血压史、糖尿病史、有无肾积水、肿瘤分期、肿瘤大小、肿瘤是否多发、脉管有无癌栓、组织学分级、淋巴结有无转移等。其中男182例，女31例，年龄38～86(64.95±10.02)岁；病理类型：尿路上皮癌199例，鳞癌5例，腺癌4例。

1.2 研究方法所有患者在术前1周内抽查血常规和生化，按照以下公式进行计算：NLR=外周血中性粒细胞数/淋巴细胞数；PNI=血清白蛋白(g/L)+5×外周血淋巴细胞数(×109/L)。根据受试者工作特征曲线(ROC曲线)确定NLR和PNI的最佳分界点，分为高低两组。

1.3 随访情况采用电话随访或门诊随诊，术后第1～2年每3～6个月随访1次，之后每6～12个月随访1次。随访内容包括血常规、生化、胸片、腹盆腔超声或CT。生存时间起点为手术日期，终点为死亡日期、失访日期或随访至2018年7月。

2 结果

2.1 NLR和PNI高低组分界点确定NLR的ROC曲线下面积0.665，P<0.001，最佳分界点为2.89，敏感度63.1%，特异度70.5%，约登指数0.336；PNI的ROC曲线下面积0.626，P=0.002，最佳分界点为46.08，敏感度79.8%，特异度42.9%，约登指数0.227。根据最佳分界点将患者分为高NLR组(NLR≥2.89)和低NLR组(NLR<2.89)；高PNI组(PNI≥46.08)和低PNI组(PNI<46.08)。

2.2 NLR和PNI与膀胱癌患者临床病理特征的关系在213例膀胱癌患者中，NLR两组之间在性别、年龄、吸烟史、高血压、糖尿病、组织学分级、淋巴结转移、脉管癌栓上的差异无统计学意义(P>0.05)；在病理T分期、肿瘤大小、是否多发上差异有统计学意义(P<0.05)。PNI两组患者在性别、高血压、糖尿病、组织学分级、病理T分期、淋巴结转移、脉管癌栓、肿瘤大小、是否多发上的差异无统计学意义(P>0.05)；在年龄、吸烟史上差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.3 预后的单因素及多因素分析本研究的随访时间为2～78个月，平均生存时间为(28.62±20.52)个月，1、3、5年生存率分别为82%、57%、48%。通过Cox比例风险模型对影响患者无进展生存期(progression-free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)的因素进行分析。Cox单因素分析显示，年龄(OS：P=0.021)、肾积水(PFS：P<0.001，OS：P<0.001)、组织学分级(PFS：P=0.001，OS：P<0.001)、病理T分期(PFS：P<0.001，OS：P<0.001)、脉管癌栓(PFS：P<0.001，OS：P=0.001)、淋巴结转移(PFS：P=0.001，OS：P=0.009)、肿瘤大小(PFS：P=0.048)、NLR(PFS：P<0.001，OS：P<0.001)、PNI(PFS：P=0.001，OS：P<0.001)与膀胱癌根治术后患者PFS或OS密切相关(P<0.05)。为了排除各因素之间的相互影响，将单因素分析中有意义的变量纳入多因素分析，结果显示肾积水(P=0.014)、组织学分级(P=0.043)、病理T分期(P<0.001)、NLR(P=0.023)、PNI(P=0.038)是影响患者PFS的独立危险因素(表2)。年龄(P=0.029)、肾积水(P=0.002)、组织学分级(P=0.009)、病理T分期(P<0.001)、NLR(P=0.008)、PNI(P=0.012)是影响患者OS的独立危险因素(表3)。通过Kalpan-Meier法构建NLR和PNI的生存曲线(图1)，提示NLR≥2.89及PNI<46.08预示膀胱癌根治术患者的预后较差。

表1 NLR和PNI与膀胱癌患者临床病理特征的关系

*采用连续矫正

表2 PFS的单因素及多因素分析

表3 OS的单因素及多因素分析

3 讨论

越来越多的证据表明，肿瘤的发生、发展、转移与全身炎性反应及机体免疫状态有关[3-4]，NLR作为系统性炎症反应的有效指标，其升高代表着中性粒细胞计数升高和(或)淋巴细胞计数降低。肿瘤可以表达许多趋化因子、细胞因子参与中性粒细胞的募集[9]，而中性粒细胞可以通过产生可溶性因子、蛋白酶来增强肿瘤生长，以及通过产生血管生长因子促进肿瘤血管生成，此外中性粒细胞可以抑制效应T细胞和NK细胞等功能，促进肿瘤生长和转移[10]。当机体淋巴细胞计数降低时，也预示着机体>免疫功能下降、对肿瘤的免疫监视作用减弱，使肿瘤更加容易转移。因此NLR可以反映机体系统性炎症反应与免疫功能，可以作为判断肿瘤患者预后的指标。

图1 NLR和PNI与患者预后的生存曲线

本研究中，NLR的高低与患者病理T分期有关，高NLR组比低NLR组具有更高的肿瘤浸润深度，病理分期较晚。Tang et al[11]研究表明，NLR与膀胱癌患者的组织学分级有关，高级别膀胱癌比低级别膀胱癌有着更高的NLR，而本研究中，NLR与肿瘤级别高低无明显相关性。在既往NLR对膀胱癌患者预后的研究中，Rajwa et al[12]分析了144例胱癌患者，认为高NLR(≥3.0)患者术后肿瘤特异性生存期和总生存较短、预后较差。本研究通过对患者预后进行多因素分析，结果显示NLR与患者的PFS及OS相关，高NLR提示患者预后较差，提示NLR可以用于判断膀胱癌患者术后的预后。

PNI最初是用来评估患者的营养状况、手术风险及并发症。Onodera et al[13]经过修改，通过血清白蛋白和外周血淋巴细胞计数来进行计算。PNI反映了机体的营养和免疫状态，恶性肿瘤是消耗性疾病，在发生发展过程中会导致机体营养不良。Tobert et al[14]认为，营养不良不仅可以导致免疫功能障碍，而且增加了围手术期的并发症，对患者术前进行营养补充可降低患者并发症。本研究中PNI与患者年龄相关，可能由于高龄患者本身机体脏器功能降低、生理机能低下、合成代谢减弱有关。PNI与多种肿瘤的预后相关，如卵巢癌、肾癌[7-8]。Cui et al[15]对329例非肌层浸润性膀胱癌患者的研究中发现，PNI可以有效预测患者术后PFS。本研究中PNI与膀胱癌患者的预后相关，低PNI组的患者预后更差，PNI作为影响患者预后的独立危险因素，具有一定的临床价值。

综上所述，通过对213例膀胱癌患者术前的NLR和PNI进行分析，结果表明高NLR、低PNI的膀胱癌患者预后较差，具有良好的判断预后作用。在临床工作中，这两项指标检测方便、廉价易得，可以通过术前常规检查得出，进而可评估患者预后。本研究的局限性在于单中心回顾性研究、病例数量有限，仍需要大样本、前瞻性研究，使该研究结果得到进一步证实。